陳炯華， 王永炎， 謝雁鳴

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京100700;2.江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇南京210028)

批準(zhǔn)一種藥物上市，是基于令人滿意的、詳列于說明書上的收益與風(fēng)險(xiǎn)平衡，也僅基于批準(zhǔn)時(shí)所獲得的信息。而藥品上市后，隨著患者的人群特征、暴露數(shù)量、使用時(shí)間不斷增加和變化，用藥人群也在短時(shí)期內(nèi)大大增加，就會(huì)產(chǎn)生新的、影響其受益與風(fēng)險(xiǎn)的信息，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)藥物安全性概況。因此，為確保所有上市藥物能安全使用，有必要對(duì)于藥物警戒及其產(chǎn)生的信息進(jìn)行詳細(xì)評(píng)價(jià)，通過有效的藥物警戒，及時(shí)將信息反饋，降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)，改進(jìn)受益-風(fēng)險(xiǎn)平衡具有重要意義。本文參考 FDA［1］、ICH藥物警戒指南［2］，就如何撰寫與提交上市藥的“安全信息報(bào)告”及“藥物警戒計(jì)劃”進(jìn)行探討。

1 遞交“安全信息報(bào)告”

安全信息報(bào)告是對(duì)上市藥重要的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在性風(fēng)險(xiǎn)及重要的缺乏信息進(jìn)行總結(jié)，應(yīng)指出處于潛在風(fēng)險(xiǎn)下的人群(藥物可能被使用的人群)，以及藥物上市后出現(xiàn)的顯著性安全問題，提示進(jìn)一步研究來(lái)了解其受益-風(fēng)險(xiǎn)。安全信息報(bào)告可在上市前初步制定，上市后跟蹤調(diào)查，它反映了藥物研發(fā)過程中引起關(guān)注的問題。安全信息報(bào)告包括三方面內(nèi)容:安全性問題回顧;受益與風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論;臨床安全性總結(jié)，包含藥物的所有安全信息。如須提供上市藥重要風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)解釋與說明時(shí)，可添加附件。

1.1 臨床前資料

應(yīng)提出臨床前研究中已發(fā)現(xiàn)、但臨床資料中尚未充分確定的安全問題，如:①毒理學(xué)(包括重復(fù)給藥毒性、生殖毒性/胎兒毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒性及致癌作用等);②常見的藥理學(xué)反應(yīng)(心血管的包括QT間期延長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)等等);③藥物交互作用;④其他與毒理學(xué)相關(guān)信息資料。

1.2 臨床研究資料

1.2.1 上市前安全性資料的局限性 應(yīng)考慮到安全性資料數(shù)據(jù)庫(kù)的局限性(受樣本量的大小、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的影響)，這些局限性對(duì)于藥物上市后安全問題所致的影響，應(yīng)加以明確討論，并對(duì)醫(yī)療實(shí)踐中各種藥物暴露人群分別給予使用說明。應(yīng)簡(jiǎn)要討論國(guó)際上的有關(guān)經(jīng)驗(yàn)，包括:①世界范圍的暴露程度;②任何已確認(rèn)新的或與過去不同的安全問題;③任何與安全問題有關(guān)的管理措施。

1.2.2 上市前未經(jīng)研究的人群 安全說明要求論述上市前未經(jīng)研究、或僅經(jīng)過有限研究的人群，應(yīng)明確其對(duì)于藥物上市后安全性問題的影響。這些人群包括:①兒童;②老人;③孕婦或哺乳期的婦女;④伴有合并疾病的患者，如肝病或腎臟病;⑤與臨床試驗(yàn)中疾病相同，但嚴(yán)重程度不同的患者;⑥帶有已知和有關(guān)遺傳突變的亞群;⑦不同民族或種族的患者。

1.2.3 藥物不良事件(ADE)/不良反應(yīng)(ADR) 列出提示須進(jìn)一步定性或評(píng)價(jià)的重要已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)及潛在風(fēng)險(xiǎn)，討論ADE/ADR的危險(xiǎn)因素和內(nèi)在機(jī)制，并注明參考文獻(xiàn)便于審評(píng)專家查閱。

1.2.3.1 已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn) 應(yīng)提供最重要的ADE/ADR詳細(xì)信息，即嚴(yán)重程度、或頻繁程度、可能影響藥物收益與風(fēng)險(xiǎn)平衡的信息。如可能，還應(yīng)包括因果關(guān)系、嚴(yán)重性、嚴(yán)肅性、頻率、可逆性及風(fēng)險(xiǎn)人群方面的有關(guān)依據(jù)，并討論其危險(xiǎn)因素和內(nèi)在機(jī)制。這些ADE/ADR常提示進(jìn)一步評(píng)價(jià)、并成為藥物警戒計(jì)劃的一部分，如評(píng)價(jià)正常使用下出現(xiàn)的頻率、嚴(yán)重程度、患者結(jié)局及危險(xiǎn)人群。

1.2.3.2 潛在風(fēng)險(xiǎn) 討論重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并闡述作出“存在潛在風(fēng)險(xiǎn)”結(jié)論的依據(jù)。對(duì)于任何重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)，均要求進(jìn)一步評(píng)價(jià)來(lái)鑒別其與藥物的關(guān)聯(lián)度。

1.2.4 食物-藥物、藥物-藥物交互作用 應(yīng)探討確切的及可能的藥物代謝學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)交互作用，對(duì)于交互作用及可能機(jī)制方面的支持性依據(jù)分別予以總結(jié)，同時(shí)，應(yīng)探討在不同適應(yīng)癥及不同人群中引起的不同潛在危險(xiǎn)。

1.2.5 流行病學(xué) 應(yīng)論述藥物適應(yīng)癥的流行病學(xué)，包括:發(fā)生率、流行率、死亡率和發(fā)病率，同時(shí)考慮必要時(shí)進(jìn)行分層:年齡、性別、民族/或種族?？赡艿脑?，還應(yīng)討論流行病學(xué)在不同地區(qū)的差異(不同適應(yīng)癥的流行病學(xué)可因不同地區(qū)而發(fā)生變化)。此外，嚴(yán)重不良事件則須進(jìn)一步調(diào)查，對(duì)于該藥適應(yīng)癥患者中該嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率而進(jìn)行回顧性研究是有價(jià)值的。例如，患有Z疾病用Y藥物治療發(fā)生X嚴(yán)重不良事件，那么，觀察患有Z疾病而未用Y藥物治療的患者發(fā)生X不良事件的發(fā)生率，即Z疾病的患者發(fā)生X嚴(yán)重不良事件的背景率。如可能，還應(yīng)提供X嚴(yán)重不良事件的危險(xiǎn)因素信息。

1.2.6 藥理學(xué)作用分類 闡述藥理學(xué)分類證實(shí)的、已確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 總結(jié)

在安全信息報(bào)告的最后，應(yīng)對(duì)所有已掌握的安全性信息、已實(shí)施的研究進(jìn)行綜合分析作出總結(jié)，內(nèi)容包括:重要的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn);重要的潛在風(fēng)險(xiǎn);重要的信息缺乏。遞交文件內(nèi)容應(yīng)包含:1.自發(fā)呈報(bào)和文獻(xiàn)報(bào)道的ADR報(bào)告，有助于闡明分母或暴露信息;2.一般人群和特殊患者中不良事件的背景率;3.藥物流行病學(xué)研究的相對(duì)危險(xiǎn)度、比值比或其它參數(shù);4.臨床前研究中觀察到的生物效應(yīng)，藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)結(jié)果;5.對(duì)照臨床試驗(yàn)的安全性研究結(jié)果;6.同類藥物總體的上市后安全性。

闡述并解釋現(xiàn)有的安全信息后，才有可能評(píng)價(jià)藥物使用與不良事件之間因果關(guān)聯(lián)度。同時(shí)，應(yīng)針對(duì)整體人群及風(fēng)險(xiǎn)人群，提供該藥物受益-風(fēng)險(xiǎn)平衡的評(píng)價(jià):提出進(jìn)一步的信號(hào)研究步驟;提出風(fēng)險(xiǎn)最小化計(jì)劃。

綜上所述，安全信息報(bào)告有助于企業(yè)和管理部門確定是否需要進(jìn)一步有目的地收集數(shù)據(jù)，并促進(jìn)構(gòu)建藥警戒計(jì)劃。

2 制訂與實(shí)施“藥物警戒計(jì)劃”

對(duì)上市前、后均未發(fā)現(xiàn)安全信號(hào)、并且風(fēng)險(xiǎn)人群已充分研究的藥物而言，“常規(guī)藥物警戒”［2］對(duì)于上市藥的安全性監(jiān)測(cè)已足夠，即上市藥安全性資料的持續(xù)性監(jiān)測(cè)，包括信號(hào)監(jiān)測(cè)、問題評(píng)價(jià)、修改說明書、以及與管理部門溝通與提交常規(guī)報(bào)告，不需采取其它行動(dòng)(如安全性研究)。但是，具有下列特點(diǎn)的藥物有必要啟動(dòng)實(shí)施“藥物警戒計(jì)劃”:獲得新藥證書之前或之后，識(shí)別到嚴(yán)重的安全信號(hào);風(fēng)險(xiǎn)人群尚未經(jīng)過充分研究。另外，還應(yīng)包含處理問題的行動(dòng)。制訂藥物警戒計(jì)劃應(yīng)基于安全說明書，可在獲得新藥證書前，也可在新藥上市后出現(xiàn)安全問題時(shí)啟動(dòng)。

2.1 研究背景

藥物警戒計(jì)劃中首先闡述研究背景，包括①不良事件潛在安全風(fēng)險(xiǎn)有多少可能性;②事件發(fā)生的頻率(如發(fā)生率、報(bào)告率或其它參數(shù));③事件的嚴(yán)重程度;④處于風(fēng)險(xiǎn)人群的特點(diǎn);⑤藥物適用的患者范圍(范圍較廣或是特定人群);⑥藥物的配制及藥房發(fā)藥。

2.2 報(bào)告機(jī)制與報(bào)告程序

應(yīng)確保所有可疑的藥物不良反應(yīng)都報(bào)告給企業(yè)，并注意收集信息方式的可行性。報(bào)告包括:①常規(guī)ADE/ADR報(bào)告，可來(lái)源于自發(fā)呈報(bào)，也可來(lái)自醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。但是對(duì)于特殊的、嚴(yán)重的不良事件，須提交“快速報(bào)告”，即以快速的方式提交報(bào)告，而不是按常規(guī)要求報(bào)告，如每隔15天提交一次報(bào)告。②安全信息報(bào)告的定期更新(PSURs)，或以更頻繁的方式提交不良事件報(bào)告小結(jié)，而不是常規(guī)時(shí)間間隔，如季報(bào)而非年報(bào)。

2.3 安全問題的行動(dòng)計(jì)劃

針對(duì)每個(gè)重要的安全問題，都應(yīng)如按下列條目進(jìn)行闡述及論證，包括①安全問題;②行動(dòng)計(jì)劃目標(biāo);③行動(dòng)計(jì)劃;④行動(dòng)計(jì)劃的合理性;⑤企業(yè)對(duì)安全問題的監(jiān)測(cè)情況報(bào)告，以及下一步行動(dòng)計(jì)劃;⑥評(píng)價(jià)與報(bào)告的階段小結(jié)。

2.4 階段小結(jié)與總結(jié)

在實(shí)施藥物警戒計(jì)劃過程(如，PSURs，每年的再評(píng)價(jià)和再注冊(cè))中，應(yīng)按管理要求遞交階段小結(jié)，并應(yīng)對(duì)出現(xiàn)的任何重要受益或風(fēng)險(xiǎn)信息進(jìn)行更新，并及時(shí)修正計(jì)劃。藥物警戒計(jì)劃的操作程序可與管理部門的要求緊密結(jié)合，可根據(jù)新的要求修訂藥物警戒計(jì)劃。

應(yīng)闡述針對(duì)所有安全問題的總體藥物警戒計(jì)劃，包括:研究及評(píng)價(jià)的操作程序，提交研究結(jié)論的操作程序。在確立操作程序時(shí)，應(yīng)考慮以下問題:①藥物暴露到一定的程度，足以對(duì)ADE/ADR進(jìn)行確認(rèn)/定性，或足以對(duì)其作出判定。②人們密切關(guān)注的、目前或計(jì)劃中的安全性研究結(jié)果。

2.5 藥物警戒方法

須根據(jù)不同藥物、不同指征、不同治療人群等不同情況，來(lái)選擇最佳設(shè)計(jì)方法來(lái)研究藥物特殊安全性問題，還應(yīng)判斷安全性問題是否為已確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)、還是潛在的風(fēng)險(xiǎn)、抑或信息缺乏，同時(shí)，應(yīng)確定進(jìn)一步研究的主要目標(biāo)是信號(hào)檢測(cè)、還是信號(hào)評(píng)價(jià)或是安全性驗(yàn)證，選擇適于研究目標(biāo)及研究?jī)?nèi)容最適宜的科研設(shè)計(jì)。

可采取主動(dòng)監(jiān)測(cè)以識(shí)別不良事件，以發(fā)現(xiàn)被動(dòng)監(jiān)測(cè)可報(bào)可不報(bào)的不良事件。主動(dòng)監(jiān)測(cè)可以是:①基于藥物，識(shí)別患者在使用某藥物時(shí)發(fā)生不良事件;②基于醫(yī)療場(chǎng)所，識(shí)別在某種醫(yī)療場(chǎng)接受治療時(shí)發(fā)生不良事件(如急診科);③基于事件:識(shí)別與藥物可能相關(guān)的不良事件(如急性肝損害);④隊(duì)列研究、病例對(duì)照等研究設(shè)計(jì)的藥物流行病學(xué)研究(利用自動(dòng)生成數(shù)據(jù)庫(kù));⑤創(chuàng)建“登記”，實(shí)施針對(duì)病人或醫(yī)務(wù)人員的“橫斷面調(diào)查”;⑥采用其它對(duì)照臨床試驗(yàn)。

總之，“藥物警戒計(jì)劃”是由企業(yè)發(fā)起，旨在發(fā)現(xiàn)新的安全風(fēng)險(xiǎn)/或評(píng)價(jià)已識(shí)別的安全風(fēng)險(xiǎn)，它力求超越并優(yōu)于常規(guī)的上市后自愿報(bào)告，使企業(yè)獲得安全信息的能力增快、增強(qiáng)。

3 專家咨詢并與管理部門溝通

在藥物警戒每個(gè)階段過程，包括ADE/ADR報(bào)告的回顧性研究、數(shù)據(jù)挖掘信號(hào)監(jiān)測(cè)研究、臨床觀察研究中，均需非常重視專家咨詢，專家可來(lái)自不同的領(lǐng)域，由醫(yī)藥學(xué)專家、藥物警戒專家、藥物流行病學(xué)專家和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專家等組成。根據(jù)需要進(jìn)行專家咨詢，是實(shí)施上市中藥安全性監(jiān)測(cè)、及研究過程中的重要步驟，也是風(fēng)險(xiǎn)管理的成敗關(guān)鍵。專家咨詢目的，在于當(dāng)數(shù)據(jù)產(chǎn)生后，對(duì)安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，并對(duì)藥物警戒計(jì)劃的有效性進(jìn)行再評(píng)價(jià)。這樣的再評(píng)價(jià)可修訂藥物警戒計(jì)劃，最終對(duì)上市中藥再注冊(cè)提供技術(shù)支撐。在歐美，由“藥物安全與風(fēng)險(xiǎn)管理咨詢委員會(huì)”或“FDA咨詢委員會(huì)”負(fù)責(zé)處理特殊的“問題藥物”，他們會(huì)對(duì)潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)和藥物警戒計(jì)劃提出疑問，必要時(shí)召集討論以下問題:①對(duì)藥物流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)的綜合性意見;②對(duì)某個(gè)由企業(yè)或FDA發(fā)起、藥物流行病學(xué)研究的某個(gè)藥物安全性問題進(jìn)行評(píng)論;③對(duì)病例群報(bào)告中早期信號(hào)的解釋、和是否需要進(jìn)一步藥物流行病學(xué)研究提出建議。

實(shí)施藥物警戒計(jì)劃還應(yīng)與藥監(jiān)管理部門進(jìn)行討論，研究計(jì)劃應(yīng)向管理部門備案，研究結(jié)束應(yīng)按計(jì)劃所擬定的步驟，向管理部門提交研究報(bào)告，必要時(shí)提交快速報(bào)告、中間報(bào)告等。

綜上所述，本文探討了如何遞交上市藥“安全信息報(bào)告”及如何構(gòu)建“藥物警戒計(jì)劃”，上市藥的安全性監(jiān)測(cè)是一個(gè)持續(xù)、反復(fù)的過程和步驟，貫穿于藥物整個(gè)生命周期，其目的在于深入研究潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)藥物的受益－風(fēng)險(xiǎn)平衡，參考最新研究發(fā)現(xiàn)，不斷加以完善，依照合理的順序采取風(fēng)險(xiǎn)最小化策略。在研究過程中，應(yīng)遵循藥物警戒國(guó)際公認(rèn)原則，遵循法律法規(guī)，遵循科學(xué)研究最高準(zhǔn)則，即保持職業(yè)操守與科研機(jī)密，遵守資料保密的相關(guān)法律。力求減少藥物使用人群的風(fēng)險(xiǎn)，通過修改說明書、甚至撤市等方法，對(duì)上市藥進(jìn)行再評(píng)價(jià)、再注冊(cè)提供技術(shù)支撐。我們認(rèn)為，應(yīng)更早更規(guī)范地計(jì)劃藥物警戒，而非等到獲得新藥證書前后，盡早規(guī)范藥物警戒相關(guān)管理規(guī)范與技術(shù)原則，盡可能地與世界各國(guó)和諧一致，利益公共健康事業(yè)。

［1］Guidance for Industry Good Pharmacovigilance Practicesand Pharmacoepidemiolo-gic Assessment［EB/OL］.2005-03［2009-06］.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071696.pdf.

［2］E2E Pharmacovigilance Planning［EB/OL］.2005-04［2009-08］.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm073107.pdf.