雷公藤多苷的藥理作用及臨床應(yīng)用概述

郭雪紅

(天津醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系，天津300222)

雷公藤多苷(tripterygium wilfordii polyglycosidium，TWP)是從衛(wèi)矛科 (Celastraceae)植物雷公藤(tripterygium wilfordii Hook f.)根提取精制而成的一種極性較大的脂溶性成分混合物，其生理活性是由多種成分(二萜內(nèi)酯、生物堿、三萜等)協(xié)同產(chǎn)生，既保留了雷公藤生藥的免疫抑制等作用，又去除了許多毒性成分［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷具有抗炎、免疫、抗生育、抗菌等活性，是目前臨床上使用較多的非甾體類免疫抑制劑，被廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、紅斑狼瘡及各種自身免疫性疾病和皮膚?。?］等。為了進(jìn)一步深入研究和合理應(yīng)用雷公藤多苷，現(xiàn)將其藥理作用及臨床應(yīng)用綜述如下:

1 藥理作用

1.1 抗炎作用

近年來用雷公藤多苷治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效顯著而得到廣泛的應(yīng)用。楊琴［3］等探討雷公藤多苷對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎(AA)模型大鼠的預(yù)防、治療作用。方法采用氟氏完全佐劑(FCA)誘導(dǎo)大鼠形成關(guān)節(jié)炎，經(jīng)雷公藤多苷進(jìn)行預(yù)防和治療處理后，觀察大鼠足跖關(guān)節(jié)腫脹度，關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)及踝關(guān)節(jié)滑膜的病理改變。結(jié)果顯示雷公藤多苷預(yù)防組能阻止大鼠繼發(fā)性病變的發(fā)生，而治療組能顯著減輕大鼠足跖關(guān)節(jié)腫脹度，關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)，減輕踝關(guān)節(jié)滑膜病理改變。研究表明雷公藤多苷不僅能改善大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎模型關(guān)節(jié)炎癥狀、抑制炎癥反應(yīng)，而且能預(yù)防繼發(fā)性病變的出現(xiàn)。

另外，實(shí)驗(yàn)研究對(duì)慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者使用雷公藤多苷取得了良好的治療效果，楊鎰魟［4］等探討雷公藤多苷對(duì)慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠前列腺組織NF-κB和iNOS表達(dá)的影響。實(shí)驗(yàn)將30只動(dòng)物隨機(jī)分為3組:正常對(duì)照組、慢性非細(xì)菌性前列腺炎模型組(簡(jiǎn)稱前列腺炎模型組)和慢性非細(xì)菌性前列腺炎+雷公藤多苷治療組(簡(jiǎn)稱雷公藤治療組)，每組10只，分別檢測(cè)前列腺組織中自細(xì)胞總數(shù)和卵磷脂小體密度變化以及NF-κB和iNOS在各組大鼠前列腺中的表達(dá)情況。結(jié)果顯示(1)雷公藤治療組與正常對(duì)照組相比，前列腺炎模型組前列腺內(nèi)白細(xì)胞數(shù)明顯增多(P<0.01)，卵磷脂小體密度降低(P<0.05)，NF-κB和 iNOS表達(dá)強(qiáng)度顯著高于正常組(P<0.01);(2)雷公藤治療組與前列腺炎模型組相比，雷公藤治療組前列腺內(nèi)白細(xì)胞數(shù)明顯減少(P<0.01)，卵磷脂小體密度增加(P<0.05)，NF-κB 和iNOS蛋白表達(dá)與前列腺炎模型組表達(dá)有顯著差異(P<0.01)。表明NF-κB和iNOS可能參與了慢性非細(xì)菌性前列腺炎發(fā)病過程，雷公藤多苷可以使慢性非細(xì)菌性前列腺炎的炎癥明顯好轉(zhuǎn)。

1.2 對(duì)免疫的影響

雷公藤多苷具有一定的免疫抑制作用，已應(yīng)用于自身免疫性疾病和移植排斥反應(yīng)的防治。李建萍［5］等通過對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎(experimental allergic neuritis，EAN)大鼠灌胃給予雷公藤多苷觀察其對(duì)EAN細(xì)胞免疫和體液免疫的影響。實(shí)驗(yàn)建立EAN大鼠模型，在其出現(xiàn)臨床癥狀后連續(xù)給予雷公藤多苷灌胃14d，觀察大鼠淋巴細(xì)胞增殖水平以及淋巴細(xì)胞鉀通道m(xù)RNA和血清抗體表達(dá)水平的變化并分析其與臨床癥狀的關(guān)聯(lián)。結(jié)果免疫后第23天，與對(duì)照組比較，EAN模型組的基礎(chǔ)淋巴細(xì)胞增殖水平以及脂多糖和牛周圍神經(jīng)髓鞘(bovine peripheral myelin，BPM)誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖水平顯著增高［分別為(8.77±0.56)% 比(4.67±0.39)%，(8.07±0.74)% 比(7.24±0.30)% ，(9.24±0.72)%比(7.22±0.67)% ］，淋巴細(xì)胞n型電壓門控鉀通道(voltage-gated K+channel，Kvl.3)和中間電導(dǎo)鈣激活鉀通道(intermediate-conductance calcium-activated K+channel，IKCal)mRNA表達(dá)明顯增高(分別為0.56±0.03比0.35±0.02，0.71±0.05比0.44±0.04)，血清抗-BPM 抗體水平亦顯著升高(1 489.67±153.08比15.00±2.85);與EAN模型組比較，雷公藤多苷治療組的基礎(chǔ)淋巴細(xì)胞增殖和BPM誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖水平均明顯降低［(7.96±0.45)% 比(8.77±0.56)% ，(8.09±0.52)% 比(9.24±0.72)%］，Kvl.3和IKCal mRNA表達(dá)降低(0.51±0.04比0.56±0.03，0.64±0.04比0.71±0.05)，抗-BPM抗體水平則無顯著變化(1 341.08±346.42比1 489.67±153.08)。結(jié)論為雷公藤多苷通過抑制抗原特異性淋巴細(xì)胞增殖干預(yù)EAN的細(xì)胞免疫，該過程涉及淋巴細(xì)胞鉀通道表達(dá)減少。雷公藤多苷作為一種有效且耐受良好的藥物，能對(duì)EAN特異性細(xì)胞免疫起到抑制作用，對(duì)吉蘭-巴雷綜合征具有良性作用，可成為其潛在的治療藥物。

在器官移植中使用雷公藤多苷能延長(zhǎng)移植皮膚、心、腎、肝等器官的存活時(shí)間，且副作用較少，是一種療效肯定的免疫抑制中藥制劑［6］。薛渙洲［7］等研究雷公藤多苷在大鼠肝移植急性排斥反應(yīng)中誘導(dǎo)免疫耐受的作用。實(shí)驗(yàn)應(yīng)用120只肝移植SD大鼠，分為四組:對(duì)照組(A組)，TII組(B組)，CsA組(c組)，TII+CsA組(D組)。分別于術(shù)后1 d、3 d、5 d、7 d、14 d 檢測(cè)脾臟細(xì)胞的 CD4+、CD25+、CD8+、CD28+的蛋白表達(dá)。結(jié)果顯示三組治療組的CD4+、CD25+、CD8+的蛋白活性表達(dá)均高于對(duì)照組，而CD28+的蛋白活性表達(dá)卻相反。三組治療組間的CD4+、CD28+的比較，均有顯著性差異。研究表明雷公藤多苷不但具有免疫抑制作用，而且還能夠誘導(dǎo)一定程度的免疫耐受。

1.3 抑制生育作用

許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雷公藤多苷具有抑制生育的作用。吳克明［8］等將7～8周齡雌性成熟昆明種小鼠隨機(jī)分為雷公藤多苷 A 組［60 mg/(kg·d)］、B 組［40 mg/(kg·d)］、C 組［30 mg/(kg·d)］、D 組［20 mg/(kg·d)］、E 組［15 mg/(kg·d)］5組及正常對(duì)照組。觀察給藥后小鼠動(dòng)情周期，分別在以下3個(gè)時(shí)段分批處死小鼠:①各組部分小鼠動(dòng)情周期延長(zhǎng)時(shí);②各組小鼠動(dòng)情周期均延長(zhǎng)、不規(guī)則時(shí);③各組小鼠動(dòng)情周期完全紊亂、甚至消失時(shí);觀察不同時(shí)段雷公藤多苷對(duì)生殖功能的影響。檢測(cè)血清E2、P水平，計(jì)算卵巢、子宮指數(shù)，卵巢、子宮作組織形態(tài)學(xué)觀察，計(jì)數(shù)各級(jí)卵泡、黃體數(shù)，測(cè)量子宮內(nèi)膜、肌層厚度。結(jié)果是分別在給藥5、7、10周時(shí)分批處死小鼠。給藥10周時(shí)，A、B、C組子宮指數(shù)明顯降低，子宮內(nèi)膜、肌層明顯變薄，卵巢成熟卵泡數(shù)及黃體數(shù)減少;A、B組E2水平降低，各組P水平及卵巢指數(shù)無明顯變化。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可損傷雌性小鼠生殖功能，給藥10周損傷明確，造成腎虛生殖功能低下狀態(tài)。

1.4 對(duì)泌尿系統(tǒng)的影響

雷公藤多苷在臨床上常用于多種腎臟疾病的治療，柯清林［9］等通過采用牛血清白蛋白和葡萄球菌腸毒素復(fù)合免疫法建立大鼠實(shí)驗(yàn)性IgA腎病模型，比較正常對(duì)照組、模型組、雷公藤多苷組大鼠的尿紅細(xì)胞、24 h尿蛋白、腎功能，以及紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)結(jié)合率和腎組織病理改變，觀察雷公藤多苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性IgA腎病大鼠的免疫調(diào)節(jié)作用。結(jié)果為雷公藤多苷組大鼠的尿紅細(xì)胞、尿蛋白、血清肌酐、血尿素氮含量均低于模型組(P<0.05)，紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率高于模型組(P<0.05)，腎小球系膜區(qū)IgA沉積較模型組少，腎功能改善好于模型組。研究表明雷公藤多苷能有效抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，同時(shí)提高紅細(xì)胞的免疫功能，有效清除血液中的免疫復(fù)合物(IC)，從而減少IC在腎小球的沉積，減輕腎病癥狀，并對(duì)出現(xiàn)的免疫失調(diào)有調(diào)節(jié)作用。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療各類腎小球疾病

肖迎春［10］探索雷公藤多苷治療原發(fā)性腎病綜合征的療效及副作用，并與環(huán)磷酰胺的治療效果進(jìn)行比較。選取56例原發(fā)性腎病綜合征患者，隨機(jī)分為兩組，雷公藤多苷組和環(huán)磷酰胺組進(jìn)行治療。結(jié)果兩組總有效率和完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但雷公藤多苷組2周緩解率及4周緩解率明顯高于環(huán)磷酰胺組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明雷公藤多苷治療原發(fā)性腎病綜合征有良好效果，副作用少。

王樹祥［11］等探討雷公藤多苷治療兒童過敏性紫癜性腎炎(HSPN)的臨床療效及其對(duì)Th1/Th2細(xì)胞因子的影響。將107例HSPN患兒隨機(jī)分為常規(guī)治療(對(duì)照組)45例、常規(guī)治療+雷公藤多苷治療(治療組)62例，總療程36周，療程結(jié)束后觀察療效;治療前后檢測(cè)血清Th1/Th2細(xì)胞因子(IL-2、IL4、IL-6、IL-13、TNF-α)變化。結(jié)果治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);兩組Th1/Th2細(xì)胞因子均降低(P均<0.01)，但以治療組下降明顯。結(jié)論表明雷公藤多苷對(duì)HSPN患兒有較好療效，其機(jī)制可能與抑制Th1/Th2細(xì)胞因子水平有關(guān)。

鄭曉鵬［12］觀察雷公藤多苷治療糖尿病腎病的的療效。將60例2型糖尿病腎病患者隨機(jī)分為治療組(n=30)和對(duì)照組(n=30)，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上接受雷公藤多苷治療，對(duì)照組接受常規(guī)治療，療程6個(gè)月。治療期間定期監(jiān)測(cè)尿清蛋白排泄率(UAE)、24 h尿蛋白、血清白蛋白、肝腎功能、血白細(xì)胞等指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組尿蛋白與治療前及對(duì)照組比較明顯下降(P<0.01)，治療過程無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。表明雷公藤多苷治療糖尿病腎病療效肯定且安全。

2.2 治療婦科疾病

2.2.1 子宮內(nèi)膜異位癥

雷公藤多苷具有抗炎和免疫抑制作用的同時(shí).亦對(duì)卵巢功能發(fā)生一時(shí)性影響，造成可逆性閉經(jīng)，使異位子宮內(nèi)膜變性退化及萎縮而達(dá)到治療效果。陳德甫［13］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)服用雷公藤多苷每天30 mg/d，分3次口服，服藥6個(gè)月，治療內(nèi)異癥有效率為70%。且據(jù)臨床治療不完全統(tǒng)計(jì)，對(duì)雷公藤多苷易感者，患卵巢巧克力囊腫(直徑不大于5 cm)或深部?jī)?nèi)異癥(陰道直腸隔結(jié)節(jié)或突向穹窿部的內(nèi)異癥病灶)一般連續(xù)治療3～5個(gè)月，可使結(jié)節(jié)縮小，性交痛緩解，卵巢巧克力囊腫縮小，取得了意想不到的療效，顯示雷公藤多苷對(duì)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥有顯著療效。

2.2.2 子宮肌瘤

小劑量雷公藤多苷對(duì)性腺軸有可逆性抑制作用［14］，其抑制作用表現(xiàn)為對(duì)卵巢功能的抑制，服用雷公藤多苷后使雌二醇(E2)和孕酮(P)處于低水平狀態(tài)，從而抑制子宮肌瘤生長(zhǎng)。王天梅［15］觀察了小劑量雷公藤多苷(GTM)治療子宮肌瘤的臨床療效及副作用。通過近年來對(duì)門診接診病人應(yīng)用雷公藤多苷片，每日30 mg，分三次服用治療子宮肌瘤，3個(gè)月為1個(gè)療程。臨床觀察33例，一個(gè)療程后停藥，B超檢查瘤體縮小(27.84±3.69)%。停藥3個(gè)月后B超復(fù)查，瘤體縮小(42.92±3.79)% 。與治療前比較，差異均具有極顯著性(P<0.01)。療效與用藥時(shí)間有關(guān)，不良反應(yīng)較輕。結(jié)論顯示雷公藤多苷是治療子宮肌瘤的一種有效藥物。

2.3 治療糖尿病

吳藝捷［16］等通過把46例Ⅰ型糖尿病患者隨機(jī)分為治療組(加用雷公藤多苷)及對(duì)照組各23例。兩組患者均接受每日兩次預(yù)混重組人胰島素作為基礎(chǔ)治療，治療組加用雷公藤多苷30 mg/d，分3次服用。比較兩組入組時(shí)和治療6個(gè)月后血糖、血清C肽、胰島自身抗體水平和T細(xì)胞亞群的變化。治療6個(gè)月后，兩組患者的空腹血糖、餐后血糖以及糖化血紅蛋白水平均比治療前顯著下降(P<0.01)，但與對(duì)照組相比，治療組降低更明顯(P<0.05～P<0.01)。兩組空腹和餐后血清C肽水平均呈下降趨勢(shì)(P<0.05)，但治療組的下降幅度較對(duì)照組小(P<0.01)。另外，治療后，治療組所用的胰島素用量較對(duì)照組少(P<0.01)。治療組的血清谷氨酸脫羧酶抗體和蛋白酪氨酸磷酸酶抗體的陽性率及均值水平均較治療前下降(均為P<0.05)，而對(duì)照組各種抗體水平均無變化。治療組外周血CD4+、人類白細(xì)胞抗原-DR+T細(xì)胞亞群的均值水平均比治療前降低(均為P<0.01)，CD8+T細(xì)胞亞群水平升高(P<0.01)，而對(duì)照組治療前后比較無明顯變化。筆者認(rèn)為，雷公藤多苷對(duì)體液和細(xì)胞免疫具有抑制作用，可在一定程度上減輕Ⅰ型糖尿病患者自身免疫導(dǎo)致的胰島B細(xì)胞破壞，從而延緩疾病的進(jìn)程。

2.4 器官移植

高文波［17］觀察雷公藤多苷治療腎移植術(shù)后蛋白尿的效果。通過對(duì)腎移植術(shù)后出現(xiàn)蛋白尿，經(jīng)常規(guī)處理、對(duì)癥治療等措施后效果不佳的158例患者，口服雷公藤多苷治療，觀察其蛋白尿改善情況。結(jié)果表明治療8周時(shí)，緩解95例，改善32例;治療12周時(shí)，緩解135例，改善14例。重新出現(xiàn)蛋白尿的患者經(jīng)再次治療后尿蛋白消失。顯示雷公藤多苷對(duì)于腎移植術(shù)后尿蛋白有顯著療效，緩解率高，不良反應(yīng)少，對(duì)移植腎臟起保護(hù)作用。

2.5 治療皮膚病

雷公藤多苷因其較強(qiáng)的抗炎及免疫抑制作用，廣泛地應(yīng)用于皮膚科領(lǐng)域［18］。張玉環(huán)［19］等觀察雷公藤多苷治療異位性皮炎(AD)的臨床療效及對(duì)患者血常規(guī)、血清總IgE、IL-4及IFN-γ水平的影響。通過臨床34例符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者口服雷公藤多苷，治療前后進(jìn)行療效判定，采用ELISA方法檢測(cè)治療前后血清總IgE、IL-4及IFN-γ水平。34例AD患者治療前后療效比較，顯效者28例，占82.4%;好轉(zhuǎn)者6例，占17.6%。未見對(duì)血常規(guī)變化有明顯影響。治療后血清IgE明顯低于治療前(P<0.01)，治療前后IL-4水平明顯降低，IFN-γ明顯升高(P<0.05和P<0.01)。結(jié)果表明采用雷公藤多苷治療AD，療效確切，可降低患者血清總IgE水平及糾正體內(nèi)TH1和TH2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡狀態(tài)可能是其治療機(jī)制之一。

盧艷紅［20］觀察雷公藤多苷治療泛發(fā)性濕疹的療效。通過給予觀察組適當(dāng)雷公藤多苷片口服，并與對(duì)照組比較療效。發(fā)現(xiàn)觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照組。顯示雷公藤多苷治療泛發(fā)性濕疹有顯著療效。

3 不良反應(yīng)

3.1 生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)損害

生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)是雷公藤多苷臨床不良反應(yīng)的多發(fā)系統(tǒng)，育齡婦女一般服藥2～3個(gè)月后出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，服藥半年后至少一半出現(xiàn)閉經(jīng);停藥后約70%的患者月經(jīng)恢復(fù)正常，年過40歲或年輕女性服藥3年以上者，可以發(fā)生永久性閉經(jīng)?？砂樾杂麥p退，活動(dòng)力下降甚至完全消失。一般在停藥2～3個(gè)月后可逐漸恢復(fù)。雷公藤多苷對(duì)男性生殖系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為精子數(shù)量顯著減少，活動(dòng)力下降，畸形率增加等。

3.2 消化系統(tǒng)損害

雷公藤多苷應(yīng)用于消化系統(tǒng)最常見的的副作用可引起惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退等癥狀，偶可引起消化道出血，停藥和對(duì)癥處理后大多數(shù)癥狀可自行緩解。

3.3 肝腎功能損害

可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高和腎肌酐清除率下降，這種作用一般是可逆的，但也有嚴(yán)重者發(fā)生急性腎衰竭而導(dǎo)致死亡。應(yīng)用雷公藤多苷時(shí)聯(lián)合應(yīng)用保肝類藥物可有效降低其毒副作用。

3.4 皮膚黏膜損害

雷公藤多苷的免疫抑制作用可增加細(xì)菌和病毒感染機(jī)會(huì)，產(chǎn)生口腔黏膜出血，如黏膜充血、潰瘍;或產(chǎn)生皮膚黏膜損傷，如可出現(xiàn)皮膚變薄、瘀血、色素沉著、紫癜、皮疹、痤瘡、指甲變軟等。

3.5 血液系統(tǒng)損害

血液系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少［21］，嚴(yán)重者可發(fā)生粒細(xì)胞缺乏、貧血和再生障礙性貧血。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷所致藥源性再障多為急性發(fā)病，服藥與起病之間關(guān)系不確定，為可逆性骨髓造血功能衰竭［22］。

3.6 其他

長(zhǎng)期服用雷公藤多苷易導(dǎo)致感染，主要為反復(fù)上呼吸道感染［23］。偶可引起心悸、胸悶、氣短和心律失常。神經(jīng)系統(tǒng)損害較為少見，可發(fā)生頭暈、頭痛、耳鳴，還可引起脫發(fā)［24］、口干、乏力、失眠、小關(guān)節(jié)痛［25］等癥狀。

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