李鵬 王啟鳴 王慧娟 馬智勇

眾所周知，紫杉醇是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）化療中重要的常用化療藥物，其溶劑為聚氧乙烯蓖麻油/乙醇，這種溶劑型紫杉醇容易產(chǎn)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，從而加重骨髓抑制、神經(jīng)毒性等，因此在臨床安全方面其使用受到很大限制；另外，溶劑型紫杉醇抑制白蛋白介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，組織利用度較低，缺乏量效關(guān)系，影響合用藥物的療效，嚴(yán)重影響治療效果。近些年來(lái)，一種新型紫杉醇——白蛋白結(jié)合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel; nab-paclitaxel）脫穎而出，彌補(bǔ)了溶劑型紫杉醇的各種不利影響，顯示出較好的療效和安全性。一系列細(xì)胞學(xué)和動(dòng)物學(xué)研究[1,2]顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的獨(dú)特作用機(jī)制體現(xiàn)在抗腫瘤的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、藥物吸收、藥物利用等方面，有助于紫杉醇發(fā)揮最大的功效。目前白蛋白結(jié)合型紫杉醇已通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）審批在中國(guó)上市，批準(zhǔn)其治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及輔助化療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。除此之外，國(guó)外研究者還進(jìn)行了一些白蛋白結(jié)合型紫杉醇在卵巢癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌等中的臨床研究[3-5]，均取得了不錯(cuò)的療效以及安全性。2009年美國(guó)腫瘤學(xué)年會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）報(bào)道了白蛋白結(jié)合型紫杉醇在黑色素瘤、胰腺癌中應(yīng)用的一系列I/II期臨床研究，結(jié)果令人欣喜，有望成為該兩種化療不敏感腫瘤的有效藥物，并且提示富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC）陽(yáng)性的患者緩解率更高、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）更長(zhǎng)[6,7]。目前，肺癌發(fā)病率及死亡率居高不下，國(guó)外學(xué)者對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇在NSCLC治療中的應(yīng)用進(jìn)行了很多臨床研究。本文將對(duì)白蛋白結(jié)合型紫杉醇在NSCLC中應(yīng)用的最新臨床研究做一綜述。

1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療或聯(lián)合卡鉑治療進(jìn)展期NSCLC

Allerton等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)II期臨床研究，入組41例NSCLC患者，進(jìn)行白蛋白結(jié)合型紫杉醇三種不同方案的爬坡研究，分別為每周方案（4周為1周期，每周治療，共進(jìn)行3周），第1天 、第8天方案（每21天為1周期）和每21天方案（第1天給藥），均聯(lián)合固定的卡鉑劑量（AUC=6）。研究發(fā)現(xiàn)，其主要毒副作用為骨髓抑制。三種方案的最大耐受量分別為100 mg/m2、125 mg/m2和300 mg/m2。其也對(duì)100 mg/m2白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者神經(jīng)毒性發(fā)生率較低（0% vs 5%），但是血小板減少的發(fā)生率較高（18% vs 5%）。另外，Hawkins等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)I/II期臨床研究，入組25例NSCLC患者，分別給予225 mg/m2、260 mg/m2、300 mg/m2、340 mg/m2白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑（AUC=6），總有效率為27%?；谶@些I/II期劑量爬坡以及安全性臨床研究，一系列臨床研究已逐漸開(kāi)展。

1.1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線(xiàn)治療晚期NSCLC的療效及安全性 標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展期NSCLC一線(xiàn)化療大多為三周方案，Green等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、II期臨床研究，以探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2一線(xiàn)治療晚期NSCLC的療效及安全性。2004年2月25日-2004年6月21日共入組43例患者，84%的患者伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，所有的患者ECOG評(píng)分為0分-1分?？陀^(guān)有效率（objective response rate, ORR）為16.3%（95%CI: 5.24-27.31），共有7例患者達(dá)到客觀(guān)緩解，均為部分緩解；中位總生存（overall survival, OS）為11個(gè)月（95%CI: 9.5-16.2），中位疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）為6個(gè)月（95%CI: 9.5-16.2），預(yù)計(jì)1年生存率為45%。無(wú)4度不良反應(yīng)發(fā)生，有2例患者出現(xiàn)3度外周神經(jīng)毒性，其中1例患者因?yàn)槎靖弊饔猛Ｖ怪委?，但總體上不良反應(yīng)耐受良好。總之，在疾病進(jìn)展時(shí)間和中位總生存期方面，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與紫杉醇聯(lián)合卡鉑兩藥方案的療效相似，并且毒副作用可以耐受，因此可以進(jìn)行白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類(lèi)的臨床研究。

1.2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周方案治療IV期NSCLC的最大耐受量和單藥有效率 在乳腺癌中，劑量強(qiáng)度和劑量密度的觀(guān)念日益深入。為了進(jìn)一步探索提高白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效的方案，一些臨床研究在進(jìn)展期NSCLC中比較了每周方案和三周方案的療效。Rizvi等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)I期/II期臨床研究，以確定白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周方案治療IV期NSCLC的最大耐受量（maximum tolerance dose,MTD）和單藥有效率。 該研究為開(kāi)放、單組、I期/II期研究?；颊呓邮躈AB-紫杉醇30 min內(nèi)靜脈注射，第1天、第8天和第15天，每28天為1周期，并且不提前應(yīng)用激素或抗組胺藥物。每8周進(jìn)行腫瘤的影像學(xué)評(píng)估。結(jié)果顯示，患者可以很好地耐受100 mg/m2和125 mg/m2的劑量水平，并且無(wú)劑量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）發(fā)生。MTD低于150 mg/m2；3例患者中有2例出現(xiàn)DLT（3度感覺(jué)神經(jīng)損傷和粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱）。因此125 mg/m2被認(rèn)為是白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周方案的最大耐受量。在本研究的II期臨床階段，共有40例患者接受125 mg/m2的治療，有效率為30%（40例患者中有12例患者出現(xiàn)客觀(guān)緩解；95%CI: 16-44），中位TTP時(shí)間為5個(gè)月（95%CI:3-8），中位總生存期為11個(gè)月（95%CI: 7-未達(dá)到）。1年生存率為41%。 其有效率與ECOG1594研究[12]中含鉑雙藥方案相當(dāng)。因此白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2，第1天、第8天、第15天用藥的每周方案，耐受性好，單藥治療有效率很有前景。

1.3 2009年世界肺癌大會(huì)有關(guān)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的報(bào)道 在2009年世界肺癌大會(huì)發(fā)表了兩篇關(guān)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇的文章摘要。第一項(xiàng)臨床研究為非隨機(jī)、開(kāi)放的II期臨床研究，主要探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周方案和3周方案聯(lián)合卡鉑一線(xiàn)治療進(jìn)展期NSCLC的療效[13]。入組患者為≥18歲、且均未經(jīng)過(guò)治療的IIIb/IV期NSCLC患者。白蛋白結(jié)合型紫杉醇爬坡劑量梯度分別7組，分別為三周方案組225 mg/m2、260 mg/m2、300 mg/m2、340 mg/m2；每周方案組：①每周1次，連用2周，休息1周，140 mg/m2；②每周1次，連用3周，不休息，100 mg/m2、125 mg/m2，所有研究亞組的患者均接受卡鉑（AUC=6）第1天，每3周為1周期。共有175例患者入組，每組25例患者，各組間基線(xiàn)水平相似。每周方案的客觀(guān)有效率更高，為47%，而三周方案為30%。在每周方案組中的中位PFS分別為5.6個(gè)月、6.2個(gè)月和6.4個(gè)月，總的中位PFS為6.1個(gè)月，中位OS為12.3（11.3-15）個(gè)月。在三周方案組中，中位PFS為5.9（4.8-6.9）個(gè)月，中位OS為12.2（8.3-14.6）個(gè)月。每周方案組和三周方案組的疾病控制率（disease control rate, DCR）（≥16周的疾病穩(wěn)定或客觀(guān)緩解）分別為56%和46%。總體來(lái)說(shuō)，常見(jiàn)的3/4度非血液學(xué)毒副作用為外周神經(jīng)炎（19%）和乏力（9%）。最常見(jiàn)的血液學(xué)3/4度毒副作用為中性粒細(xì)胞減少（60%）。在每組≥10%的毒副作用中，與三周方案相比，每周方案中外周神經(jīng)炎、肌痛、關(guān)節(jié)痛和脫發(fā)的發(fā)生率較低。在接受100 mg/m2白蛋白結(jié)合型紫杉醇的患者中，3/4度中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率最低。因此，白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療進(jìn)展期NSCLC安全有效?；诎椎鞍捉Y(jié)合型紫杉醇每周方案的療效和安全性更好，目前已經(jīng)啟動(dòng)一項(xiàng)III期、隨機(jī)、多中心臨床研究對(duì)比100 mg/m2白蛋白結(jié)合型紫杉醇第1天、第8天、第15天聯(lián)合卡鉑（AUC=6，三周一次）和200 mg/m2溶劑型紫杉醇第1天聯(lián)合卡鉑（AUC=6，三周一次）。

另外一項(xiàng)II期臨床研究對(duì)上一項(xiàng)臨床研究進(jìn)行回顧性分析[14]，該研究者認(rèn)為病理類(lèi)型不同，有效率也不同。對(duì)接受治療患者中的166例患者，進(jìn)行病理類(lèi)型分析。組間的基線(xiàn)水平相似。與三周方案相比，對(duì)于腺癌的患者來(lái)說(shuō)，納米紫杉醇每周方案的療效更好[ORR分別為59.4%、23.5%，P=0.003]。雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接受每周方案納米紫杉醇的腺癌患者的PFS和OS均較每三周方案好。與接受每周方案的鱗癌患者相比，接受三周方案的鱗癌患者，PFS顯著提高（P=0.014），同時(shí)OS延長(zhǎng)，但在ORR方面無(wú)差異（表1）。

該回顧性分析充分體現(xiàn)了個(gè)體化治療。腺癌和鱗癌生物學(xué)行為不同，對(duì)藥物治療的反應(yīng)也不盡相同，這項(xiàng)回顧性分析充分證明這一問(wèn)題，并對(duì)臨床實(shí)踐具有重要意義，一定程度上提示：如果患者為肺鱗癌可以選擇白蛋白結(jié)合型紫杉醇三周方案，而為肺腺癌則選擇每周方案進(jìn)行治療，但尚需進(jìn)一步的III期臨床研究驗(yàn)證。

2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗一線(xiàn)治療進(jìn)展期非鱗癌NSCLC的II期臨床研究

卡鉑/紫杉醇方案聯(lián)合貝伐單抗是治療進(jìn)展期非鱗癌NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案。白蛋白結(jié)合型紫杉醇解決了許多常規(guī)溶劑溶解的紫杉醇輸注難題，并在療效方面進(jìn)一步提高。因此Reynolds等[15]評(píng)價(jià)了白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗在治療進(jìn)展期非鱗癌NSCLC患者的療效。2005年10月-2006年4月，共有50例IIIb期/IV期NSCLC患者入組；其中48例患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇300 mg/m2、卡鉑AUC=6、貝伐單抗15 mg/kg，每21天為1周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用，最多進(jìn)行4周期，可以根據(jù)患者具體情況及臨床醫(yī)生的建議慎重選擇再進(jìn)行2周期；不進(jìn)行貝伐單抗維持治療。入組人群中，56%的患者為女性，中位年齡為67（37-83）歲，PS評(píng)分0分（52%）或1分（48%），腺癌占86%，IV期患者占82%。接受評(píng)價(jià)的患者至少進(jìn)行4周期。主要研究終點(diǎn)為客觀(guān)有效率。 結(jié)果顯示：客觀(guān)有效率為31%，穩(wěn)定率為54%。無(wú)完全緩解出現(xiàn)。中位PFS為9.8個(gè)月（＜1個(gè)月-22.3個(gè)月），中位生存期為16.8個(gè)月。最常見(jiàn)的3度或4度治療相關(guān)毒性為中性粒細(xì)胞減少（54%）和乏力（17%）。雖然本研究的客觀(guān)有效率不高，僅為31%，但其穩(wěn)定率高達(dá)54%，OS達(dá)到16.8個(gè)月，與AVAIL研究[16]（OR為30.4%）和ECOG4599研究[17]（OS為12.3個(gè)月，OR為35%）相比，其療效已不錯(cuò)。另外，Patel等[18]實(shí)施的培美曲塞+卡鉑+貝伐單抗一線(xiàn)治療非鱗癌NSCLC、隨后采用培美曲塞+貝伐單抗維持治療的II期臨床研究結(jié)果顯示，客觀(guān)有效率為55%，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間和中位總生存期分別為7.8個(gè)月和14.1個(gè)月。雖然兩項(xiàng)臨床研究的方案不同，入組患者情況亦相同，但結(jié)果均證實(shí)了白蛋白結(jié)合型紫杉醇優(yōu)異的療效。

3 白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑聯(lián)合同步放療治療不可切除的III期NSCLC的I/II期臨床研究

在III期NSCLC的同步放化療方案中，紫杉醇聯(lián)合卡鉑同步放化療的中位OS為14個(gè)月[19]。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑聯(lián)合放療的療效，Keedy等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)I/II期臨床研究，該研究白蛋白結(jié)合型紫杉醇的爬坡劑量初始為40 mg/m2，以20 mg/m2為單位增加劑量，聯(lián)合卡鉑（AUC=2），均為每周方案，共進(jìn)行7周，同步放療分割33次，然后進(jìn)行2周期鞏固化療，方案為每周白蛋白結(jié)合型紫杉醇（100 mg/m2）/每周卡鉑（AUC=6）。共有5例患者進(jìn)行了2個(gè)劑量水平的白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，分別為40 mg/m2、60 mg/m2。其中1例患者要求退出。直至目前，共有4例患者完成所有化療，其中1例未減量。在同步治療期間，2度以上的毒副作用分別為2度血小板減少（1例）、貧血（2例）、食管炎（1例）和乏力（2例），3度以上的毒副作用為缺氧（1例）。在鞏固治療階段，2度毒副作用為貧血（1例），3度毒副作用為低血壓（1例）、低磷血癥（1例）。4例患者均可評(píng)價(jià)療效，2例部分緩解，2例穩(wěn)定。有2例患者分別于開(kāi)始治療后5個(gè)月和7個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)展，于開(kāi)始治療2例患者分別穩(wěn)定8個(gè)月和10個(gè)月。因此，每周方案白蛋白結(jié)合型紫杉醇60 mg/m2聯(lián)合卡鉑同步放療，安全有效，可以繼續(xù)進(jìn)行I期臨床研究，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在同步化放療中很有前景。

表 1 每周方案與三周方案在鱗癌和腺癌中的療效比較Tab 1 Comparison of therapeutic effects between weekly schedule and every-3-week schedule

表 2 含貝伐單抗不同化療方案的對(duì)比Tab 2 Comparison of different regimens with bevacizumab

4 討論

白蛋白結(jié)合型紫杉醇每周方案單藥一線(xiàn)治療IV期NSCLC，1年生存率達(dá)到41%，令人鼓舞，這依賴(lài)于其獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制，能夠在避免藥物不良反應(yīng)增加的基礎(chǔ)上提高紫杉醇劑量，達(dá)到增加療效但不增加毒副作用的效果。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療NSCLC的總生存期突破1年，但是否存在鱗癌和腺癌、三周方案和每周方案等之間的差異還需進(jìn)一步臨床研究加以證實(shí)。在不進(jìn)行貝伐單抗維持的情況下，白蛋白結(jié)合型紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐單抗可使患者無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到9.8個(gè)月。一線(xiàn)治療優(yōu)勢(shì)人群的IPASS研究[21]中，吉非替尼組和紫杉醇/卡鉑組的無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.7個(gè)月和5.8個(gè)月，我們也期待白蛋白結(jié)合型紫杉醇的III期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。貝伐單抗聯(lián)合化療是一線(xiàn)治療進(jìn)展期NSCLC重要的靶向藥物，眾多的臨床研究均顯示貝伐單抗聯(lián)合化療可延長(zhǎng)PFS和OS，其與白蛋白結(jié)合型紫杉醇的聯(lián)合方案進(jìn)一步驗(yàn)證了既往研究結(jié)果，并且PFS得到改善。SPARC是腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中分泌的，功能類(lèi)似于白蛋白受體，可吸引粘附白蛋白；白蛋白結(jié)合型紫杉醇利用SPARC蛋白的特性，能夠聚集于腫瘤細(xì)胞上，因此如果腫瘤組織SPARC蛋白陽(yáng)性，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的療效更好，這一結(jié)果在乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的臨床研究中得到證實(shí)[6,7,22]，其在肺癌中的療效尚需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

總之，白蛋白結(jié)合型紫杉醇是進(jìn)展期NSCLC治療的新型藥物，低毒高效，不需預(yù)處理，臨床應(yīng)用安全，耐受性好，具有獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制；在單藥治療、聯(lián)合治療以及同步放化療等方面均有令人鼓舞的臨床療效。有關(guān)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的進(jìn)一步III期臨床研究將為臨床醫(yī)生提供更多的證據(jù)支持。