顧玉紅，藍(lán)玉進(jìn)，杜佳新（.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，哈爾濱市 5008；.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱市 5000）

非諾貝特致不良反應(yīng)42例文獻(xiàn)分析

顧玉紅1＊，藍(lán)玉進(jìn)1，杜佳新2（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，哈爾濱市 150081；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱市 150001）

目的：探討非諾貝特所致不良反應(yīng)（ADR）的特點(diǎn)及相關(guān)因素，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索1994～2009年國內(nèi)醫(yī)藥期刊報(bào)道的非諾貝特致ADR案例，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果：非諾貝特所致ADR主要體現(xiàn)在肌肉系統(tǒng)。結(jié)論：臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)非諾貝特的合理應(yīng)用，避免或減少其所致ADR的發(fā)生。

非諾貝特；不良反應(yīng)；合理用藥

非諾貝特為氯貝丁酯類調(diào)血脂藥，具有顯著降膽固醇及三酰甘油的作用，而不良反應(yīng)（ADR）較輕。臨床上用于高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥及混合型高脂血癥，療效確切，且耐受性好，主要用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高脂血癥[1]。近年來，非諾貝特作為降脂藥物之一，因其療效確切在國內(nèi)、外得到廣泛應(yīng)用，受到廣大醫(yī)患的好評(píng)。其常見的ADR多數(shù)為胃腸道及過敏性皮膚反應(yīng)，偶見肌肉疼痛等。筆者收集了1994～2009年國內(nèi)公開報(bào)道的非諾貝特所致ADR的相關(guān)文獻(xiàn)資料，并進(jìn)行了綜合分析，探討ADR發(fā)生的一般規(guī)律和特點(diǎn)，以供臨床參考[2]。

1 資料與方法

檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集1994～2009年國內(nèi)公開報(bào)道的非諾貝特所致ADR，共收集到36篇文獻(xiàn)，共42例病例，來自29種國內(nèi)期刊，其中《藥物不良反應(yīng)雜志》3篇（8.33%），所占比例最高；《中國血液凈化》、《中國藥業(yè)》、《山東醫(yī)藥》、《中國新藥雜志》、《中國新藥與臨床雜志》各2篇（各占5.56%）。分別對(duì)所收集文獻(xiàn)中涉及的患者年齡、性別、原發(fā)病、過敏史、ADR出現(xiàn)時(shí)間、ADR分類、臨床表現(xiàn)及結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

非諾貝特所致ADR的42例患者中，男性21例，女性21例，各占50%。年齡最小的16歲（男性），最大的84歲（男性）；其中老年患者（≥61歲）13例，占30.97%，詳見表1。

2.2 原患疾病與ADR史

單一用藥17例（40.48%），合并用藥25例（59.53%）。合并癥疾病包括：高血壓、冠心病、慢性膽囊炎、心絞痛、多囊腎、多囊肝腎功能不全、右腎結(jié)石、動(dòng)脈粥樣硬化、Ⅰ型糖尿病伴面部黃脂瘤等。2例無過敏及ADR史，占4.77%；40例ADR史不詳，占95.23%。

表1 非諾貝特引起ADR的性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patient’s gender and age in fenofibrate-inducing ADR cases

2.3ADR出現(xiàn)時(shí)間

ADR出現(xiàn)最短時(shí)間為用藥后1 h[3]，最長的為用藥后6年[4]。其中≤4 h的7例，2～10 d的16例，11～20 d的9例，21～30 d的9例，＞6個(gè)月的1例。由此表明，在用藥2～10 d發(fā)生ADR數(shù)量最多，占38.10%，應(yīng)密切注意。

2.4 ADR臨床表現(xiàn)類型

42例ADR主要體現(xiàn)在肌肉、消化、泌尿、呼吸、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其他方面，詳見表2。

2.5 ADR轉(zhuǎn)歸及時(shí)間

42例ADR中采取停藥后對(duì)癥治療的27例，停藥后不治療的10例，未知的5例。其中轉(zhuǎn)歸最快的是停藥后2 d，最長的為6個(gè)月；痊愈28例，好轉(zhuǎn)5例，未愈1例，結(jié)果不詳8例。

表2 非諾貝特所致ADR的臨床表現(xiàn)類型（n）Tab 2 Clinical manifestation of fenofibrate-inducing ADR（n）

3 討論

非諾貝特的作用機(jī)制為：（1）抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶，使膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的合成減少。（2）增加細(xì)胞內(nèi)低密度脂蛋白（LDL）受體的數(shù)量，從而加快LDL由血液進(jìn)入肝細(xì)胞的過程，使總膽固醇（TC）代謝過程加速。（3）活化脂蛋白酯酶活性以增加極低密度脂蛋白（VLDL）的分解代謝，從而降低TC血清濃度[5]。

從表1可以看出，發(fā)生ADR的男性21例（50.0%）、女性21例（50.0%），二者所占比例一樣。42例ADR中，老年患者（≥61歲）13例，占30.97%，發(fā)生率比較高，說明老年患者較易發(fā)生ADR。這可能是由于一方面非諾貝特主要代謝產(chǎn)物為非諾貝特酸，在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟代謝，從尿中排泄，而老年患者各臟器功能減退，特別是肝腎功能下降，從而增加血液循環(huán)中的非諾貝特藥物濃度而導(dǎo)致藥物蓄積，進(jìn)而增高老年人發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，老年患者一般都合并有糖尿病、高血壓、冠心病等多種慢性疾病，用藥頻度增加，多種藥物同時(shí)應(yīng)用也會(huì)導(dǎo)致ADR的發(fā)生。

非諾貝特的常規(guī)劑量為200 mg，po，qd，盡管國外有應(yīng)用400 mg，po，qd，但推薦劑量為67～201 mg·d－1，由于人種差異，亞洲人種應(yīng)不高于此劑量[6]。文獻(xiàn)報(bào)道的42例病例的用藥劑量在正常劑量范圍內(nèi)的僅為22例（52.38%），其他20例（47.62%）病例均高于常規(guī)劑量。其中600 mg·d－1的為5例，400 mg·d－1的為2例，300 mg·d－1的為12例，250 mg·d－1的為1例；男性8例，女性12例；年齡最小的32歲，最大的78歲。

主要ADR為肌肉系統(tǒng)。特別值得關(guān)注的是，在20例患者中有3例曾有潰瘍病史，所以建議臨床醫(yī)師在給有潰瘍病史的患者應(yīng)用本藥時(shí)要引起高度重視，盡量不用或少用非諾貝特。雖然臨床超劑量應(yīng)用本藥的ADR病例數(shù)占總病例的47.62%，但在臨床應(yīng)用中也要引起足夠重視。在42例病例中有6例為慢性腎功能不全或糖尿病腎病。其中有2例患者超常規(guī)劑量應(yīng)用非諾貝特200 mg，tid，其他患者均是在常規(guī)劑量下應(yīng)用的非諾貝特而導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的出現(xiàn)。橫紋肌溶解癥是降脂藥較為罕見的并發(fā)癥，于1910年首度發(fā)現(xiàn)，是一種罕見的肌肉損害疾病，早期癥狀為可逆的肌肉無力、疼痛，嚴(yán)重時(shí)可致死[7]。其發(fā)生往往與下列因素有關(guān)[8]：（1）藥物劑量過大；（2）肝腎功能障礙；（3）合用了需要通過肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物，使藥物生物轉(zhuǎn)化減慢；（4）個(gè)體差異。由此可見，以上6例出現(xiàn)橫紋肌溶解癥是由于藥物劑量過大和腎功能障礙引起的。所以建議腎功能不全患者在應(yīng)用非諾貝特時(shí)應(yīng)從小劑量開始服用，特別是老年患者，超過60歲的老年人，身體各項(xiàng)機(jī)能均減退，血漿蛋白的數(shù)量減少，應(yīng)用藥物劑量的個(gè)體差異大，藥效閾值變窄，對(duì)藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，綜合的結(jié)果是對(duì)藥物更為敏感，應(yīng)用藥物的量應(yīng)該是成年人的3/4。并根據(jù)腎功能及血脂水平及時(shí)調(diào)整劑量，而增加劑量并不能增強(qiáng)降脂效果，反而會(huì)增加ADR的發(fā)生率。

非諾貝特對(duì)肌肉系統(tǒng)引起ADR主要表現(xiàn)為腹上區(qū)疼痛、肌肉酸痛、雙下肢脹痛、臂部肌肉疼痛、全身酸痛、胸部疼痛、肌酸激酶升高、磷酸激酶升高等，其發(fā)生率為34.27%。非諾貝特對(duì)消化系統(tǒng)引起ADR主要表現(xiàn)為反酸、惡心、柏油樣便、便血、腹瀉、肝損傷等，其發(fā)生率為13.99%。非諾貝特對(duì)皮膚引起的ADR主要表現(xiàn)為丘疹、瘙癢、皮疹、皮膚潮紅等，其發(fā)生率為13.29%。以上3個(gè)方面為非諾貝特的高發(fā)ADR。非諾貝特ADR的發(fā)生多數(shù)在停藥或治療后減輕或消失，但文獻(xiàn)病例中有1例45歲男性在出現(xiàn)性功能障礙后，停藥治療1年后仍未恢復(fù)。

減少ADR發(fā)生的措施：（1）要定期監(jiān)測肝腎功能：使用前測定肝腎功能和肌酸激酶，用藥后1個(gè)月復(fù)查，若超過正常值或有癥狀（如乏力、上腹不適、黃疸、腰痛、尿色加深、少尿或無尿等）應(yīng)立即停藥；若正常，以后3～6個(gè)月定期復(fù)查。（2）用藥劑量：從小劑量開始，根據(jù)血脂具體情況及時(shí)調(diào)整。（3）重視藥物相互作用：非諾貝特與他汀類藥物及P450酶抑制劑合用時(shí)易引起橫紋肌溶解癥，應(yīng)盡量避免與此類藥物聯(lián)用，必須用時(shí)，應(yīng)特別慎重，劑量宜小，且應(yīng)密切觀察各項(xiàng)臨床指標(biāo)。（4）在臨床應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史及過敏史，特別是對(duì)高齡、腎功能不全及過敏體質(zhì)者，須嚴(yán)格掌握用藥指征，規(guī)范用藥劑量與用藥時(shí)間間隔。

文獻(xiàn)病例為小樣本且均為個(gè)案報(bào)道，因此，非諾貝特所致的ADR的發(fā)生與性別的關(guān)系還需要進(jìn)一步的流行病學(xué)調(diào)查?？傊?，臨床醫(yī)師在應(yīng)用非諾貝特時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥劑量，密切觀察患者臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果，避免或減少ADR的發(fā)生，以確保用藥安全。

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Adverse Drug Reactions Induced by Fenofibrate：Analysis of 42 Cases

GU Yu-hong，LAN Yu-jin（The Third Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150081，China）DU Jia-xin（The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China）

OBJECTIVE：To explore the characteristics and related factors of the adverse reactions（ADR）induced by fenofibrate so as to provide references for rational clinical use of drugs in the clinic.METHODS：The ADR induced by ibuprofen reported in domestic medical journals during 1994～2009 were collected and analyzed statistically.RESULTS：ADR in musculature was the major type of the ADR induced by fenofibrate.CONCLUSION：The rational use of fenofibrate should be emphasized to avoid or reduce the incidence of ADR.

Fenofibrate；Adverse drug reaction；Rational use of drugs

R969

C

1001-0408（2010）40-3825-02

＊主管藥師，本科。研究方向：臨床藥學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)。電話：0451-86298202。E-mail：hong81885@sohu.com

2010-07-04

2010-08-10）