80例晚期NSCLC吉非替尼治療長(zhǎng)于6個(gè)月患者的預(yù)后因素分析

戴玲 方健 聶鋆 胡維亨 陳筱玲 韓金娣 田廣明 韓森 劉敘儀

肺癌是癌癥患者死亡的第一位病因[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占肺癌的80%以上[2]。大多數(shù)患者在診斷時(shí)即為不可切除的晚期肺癌[3]。目前傳統(tǒng)化療療效已進(jìn)入了一個(gè)平臺(tái)期，靶向治療的出現(xiàn)使晚期非小細(xì)胞肺癌的治療有了更多選擇，其中小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）的臨床研究進(jìn)展備受矚目。

吉非替尼（gefitinib）是EGFR-TKI的代表藥物之一[4,5]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[6-8]結(jié)果表明EGFR-TKI治療晚期NSCLC有效的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)包括：女性、亞裔、無吸煙史、腺癌類型以及產(chǎn)生皮疹等。本文通過分析服吉非替尼長(zhǎng)期生存患者［無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）≥6個(gè)月］的臨床特點(diǎn)探尋這類患者可能的預(yù)后因子，為臨床篩選吉非替尼治療長(zhǎng)期生存受益患者提供幫助。

1 材料與方法

1.1 病例資料 2005年1月-2010年3月間連續(xù)收治的80例經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的NSCLC患者，全組患者吉非替尼治療的疾病控制期≥6個(gè)月。男性20例，女性60例。中位年齡65歲（40歲-85歲）。全組分期均為IIIb期-IV期（1997年分期），其中，IIIb期15例，IV期65例。吉非替尼作為二線及以上治療者56例，一線治療者24例。

1.2 治療方法 口服吉非替尼250 mg/d，至疾病進(jìn)展或毒副反應(yīng)不能耐受。服藥同時(shí)進(jìn)行局部治療者15例（肺內(nèi)局部病灶治療含胸腔化療7例，骨轉(zhuǎn)移放療3例，腦轉(zhuǎn)移放療3例，鎖骨上淋巴結(jié)放療1例，胸壁種植轉(zhuǎn)移灶切除1例）。

1.3 評(píng)價(jià)與隨訪 吉非替尼治療期間每2-3個(gè)月隨訪1次。隨訪時(shí)按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效及藥物毒副反應(yīng)。療效評(píng)定分為：完全緩解（complete response, CR），部分緩解（partial response, PR），穩(wěn)定（stable diease, SD），進(jìn)展（progressive diease, PD），CR+PR+SD為疾病控制率（diease control rate, DCR）；總生存期（overall survival,OS）：開始治療至死亡或末次隨訪時(shí)間。PFS：開始治療至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間。毒副反應(yīng)以0度-IV度進(jìn)行評(píng)價(jià)。全組病例隨訪期：6個(gè)月-60個(gè)月（中位隨訪期：16個(gè)月），隨訪期內(nèi)52例發(fā)生疾病進(jìn)展，截止2010年3月尚有28例患者在接受吉非替尼治療。失訪3例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。Kaplan-Meier生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)統(tǒng)計(jì) 患者臨床特點(diǎn)與PFS之間的關(guān)系見表1，患者治療特點(diǎn)與PFS之間的關(guān)系見表2。

2.2 PFS及生存統(tǒng)計(jì)分析 80例患者的中位PFS為14個(gè)月，中位OS為34個(gè)月（95%CI: 25.4-42.6），1年生存率為83.4%（67/80）（圖1）。

＞70歲患者較≤70歲者有更長(zhǎng)的中位PFS（27個(gè)月 vs 12個(gè)月，P=0.027）；IIIb期組較IV期組也具有更長(zhǎng)的中位PFS（32個(gè)月 vs 12個(gè)月，P=0.038）。服藥時(shí)患者體能狀況評(píng)分（ECOG performance status, PS）0分-1分者中位PFS長(zhǎng)于ECOG≥2分者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15個(gè)月 vs 10個(gè)月，P=0.165）（圖2）。

無骨轉(zhuǎn)移者的中位PFS要長(zhǎng)于骨轉(zhuǎn)移者（16個(gè)月 vs 10個(gè)月，P=0.013）。但單一部位轉(zhuǎn)移患者的中位PFS似乎要長(zhǎng)于多部位轉(zhuǎn)移者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14個(gè)月vs 11個(gè)月，P=0.071）（圖2）。

62例既往接受過化療的患者中，化療4周期以上或化療PFS＞6個(gè)月者的中位PFS略長(zhǎng)于化療周期≤4，化療PFS≤6個(gè)月者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16個(gè)月 vs 12 個(gè)月，14個(gè)月 vs 12個(gè)月，P＞0.05）（圖2）。

圖1 80例NSCLC患者生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curve of the 80 patients with NSCLC

表1 患者臨床特點(diǎn)與PFS之間的關(guān)系Tab 1 Relationship between PFS and clinical characteristics

表2 患者治療特點(diǎn)與PFS之間的關(guān)系Tab 2 Relationship between PFS and therapeutic characteristics

圖2 80例晚期NSCLC患者不同變量的PFS曲線。A：年齡；B：TNM分期；C：體能狀況評(píng)分；D：骨轉(zhuǎn)移與非骨轉(zhuǎn)移；E：?jiǎn)我徊课晦D(zhuǎn)移與多部位轉(zhuǎn)移；F：既往化療周期數(shù)；G：既往化療PFS。Fig 2 Progression free survival curves of different variables of the 80 patients with advanced NSCLC. A: Age; B: TNM stage; C: ECOG performance status; D: Bone metastasis and non-bone metastasis;E: Solitary and multiple metastatic sites; F: The number of cycles of previous chemotherapy; G: PFS of previous chemotherapy.

3 討論

吉非替尼屬于EGFR-TKI，通過與表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）特異性結(jié)合，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、浸潤(rùn)，促其凋亡，延長(zhǎng)NSCLC患者的生存期[9]。臨床試驗(yàn)提示EGFRTKI治療有效的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)包括：女性、亞裔、無吸煙史、腺癌類型以及產(chǎn)生皮疹等[4-6]。本研究80例服用吉非替尼獲得超過6個(gè)月疾病控制的病例中亦同樣發(fā)現(xiàn)女性、少吸煙（＜10包年）、腺癌的患者比例占多數(shù)，分別為75%、86.25%、86.25%，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：此長(zhǎng)期獲益人群中不同性別、吸煙指數(shù)及病理類型患者的PFS未顯示差異，即吉非替尼治療敏感的男性、吸煙、非腺癌患者也可獲得較長(zhǎng)的疾病控制期。2010年ASCO發(fā)表的一項(xiàng)1 698例接受吉非替尼治療的晚期NSCLC研究也有類似提示：130例吉非替尼治療后緩解率（response rate,RR）或SD≥6個(gè)月患者的PFS與年齡、性別、組織學(xué)類型、吸煙狀態(tài)及吉非替尼給藥時(shí)機(jī)無關(guān)[10]。EGFR-TKI治療的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)是否就是治療預(yù)后指標(biāo)有待更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

IPASS等研究[11,12]顯示老年人群具有更高的EGFR突變比例，提示老年人群是吉非替尼治療的優(yōu)勢(shì)人群。本研究發(fā)現(xiàn)年齡＞70歲患者的中位PFS為27個(gè)月，明顯好于年齡≤70歲者的12個(gè)月（P=0.027），這一結(jié)果提示：對(duì)于吉非替尼治療有效的患者，年齡可能是其能否長(zhǎng)期獲益的預(yù)后因素之一。

腫瘤分期和PS評(píng)分均是NSCLC患者的最重要的預(yù)后因素[13-15]。本研究中IV期患者占82.28%（65/79）、具有2個(gè)部位以上轉(zhuǎn)移者占55.70%（44/79），與臨床應(yīng)用吉非替尼的實(shí)際情況相似。但進(jìn)一步分析PFS曲線（圖2）發(fā)現(xiàn)：更早的分期（IIIb期）、更少的轉(zhuǎn)移部位（單一部位）具有更長(zhǎng)的中位PFS（32個(gè)月 vs 12個(gè)月，P=0.038；14個(gè)月 vs 11個(gè)月，P=0.071）。這可能與這類患者的瘤負(fù)荷更小、受影響的臟器更少有關(guān)。與分期影響預(yù)后的原因相似，PS評(píng)分好的患者具有更好的臟器功能和治療耐受性，是腫瘤預(yù)后良好的因素之一。本研究中PS評(píng)分0分-1分的患者中位PFS長(zhǎng)于2分-4分者，為15個(gè)月 vs 10個(gè)月，同樣提示PS評(píng)分好的患者較評(píng)分差者更能從吉非替尼治療中長(zhǎng)期獲益。由于病例數(shù)不足的原因，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.165），應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量觀察。

肺、骨、腦、肝是臨床上NSCLC常見的轉(zhuǎn)移部位，本研究80例患者中肺、骨、腦、肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為70%、42.5%、32.5%、8.75%，不同轉(zhuǎn)移部位對(duì)吉非替尼的遠(yuǎn)期療效影響不盡相同。吉非替尼治療長(zhǎng)期獲益的人群中存在肺轉(zhuǎn)移的患者比例明顯高于其它部位，且肺轉(zhuǎn)移患者的中位PFS并不差于無肺轉(zhuǎn)移者（14個(gè)月 vs 15個(gè)月，P=0.862），似乎提示肺轉(zhuǎn)移并未影響吉非替尼治療的遠(yuǎn)期療效，并非預(yù)后不良的因素。無骨、腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS均較有轉(zhuǎn)移者延長(zhǎng)（16個(gè)月 vs 10個(gè)月，P=0.013；15個(gè)月 vs 12個(gè)月，P=0.135），提示無骨、腦轉(zhuǎn)移者經(jīng)過吉非替尼治療可能會(huì)獲得更長(zhǎng)的疾病控制期，但由于病例數(shù)有限，本研究未再對(duì)伴或不伴癥狀的骨、腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行分層分析，因此該結(jié)果應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。肝轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是NSCLC的預(yù)后不良因素之一，本研究中肝轉(zhuǎn)移患者僅有7例（8.75%），由于病例數(shù)較少，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析未顯示出肝轉(zhuǎn)移對(duì)PFS的影響，但在本研究80例吉非替尼治療長(zhǎng)期獲益的人群中存在肝轉(zhuǎn)移的患者比例明顯少于其它常見轉(zhuǎn)移部位，似乎也說明肝轉(zhuǎn)移患者的遠(yuǎn)期療效不佳。

本研究中初治患者24例（30%），中位PFS為15個(gè)月（95%CI: 9.2-20.8），中位生存期為32個(gè)月（95%CI:18.5-45.5）；復(fù)治者56例（70%），中位PFS為13個(gè)月（95%CI: 8.8-17.2），中位生存期為47個(gè)月（95%CI:23.6-54.4），較初治者明顯延長(zhǎng)。由于病例數(shù)較少，兩組在PFS及OS方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.540,P=0.936）。由于檢測(cè)條件所限，本研究并未要求檢測(cè)EGFR基因突變，屬于TKI治療的非選擇人群，所得結(jié)果與2010年ASCO發(fā)表的臺(tái)灣類似研究結(jié)果相似[16]。說明對(duì)于吉非替尼治療有效的患者，其能否獲得長(zhǎng)期的疾病控制與是否為初治無關(guān)。

對(duì)于復(fù)治患者，既往化療的療程及療效可能影響吉非替尼治療的遠(yuǎn)期療效。本研究結(jié)果顯示：既往化療4個(gè)周期以上或化療的PFS＞6個(gè)月者的中位PFS長(zhǎng)于既往化療1個(gè)-4個(gè)周期或化療PFS≤6個(gè)月者（16個(gè)月 vs 12個(gè)月，P=0.082；14個(gè)月 vs 12個(gè)月，P=0.252），從PFS曲線上也可見此趨勢(shì)（圖2）。這種情況的發(fā)生可能與既往化療周期數(shù)多、PFS長(zhǎng)的患者具有某些好的預(yù)后因素有關(guān)，使得這類患者對(duì)化療和靶向治療都有好的療效。本研究尚未發(fā)現(xiàn)這類因素，但這一結(jié)果卻提示：既往接受多周期化療或化療的PFS較長(zhǎng)的患者換用吉非替尼治療時(shí)可能獲得較好的遠(yuǎn)期療效。

皮疹被看作吉非替尼或厄洛替尼治療有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[4-6]。本研究80例患者中出現(xiàn)皮疹者的中位PFS達(dá)16個(gè)月，II度及以上皮疹者的中位PFS更達(dá)到19個(gè)月，較無皮疹者的13個(gè)月（P=0.171）和0度-I度皮疹者的11個(gè)月（P=0.085）明顯延長(zhǎng)，提示皮疹的出現(xiàn)和程度可能是吉非替尼治療的預(yù)后因素。而另一個(gè)吉非替尼治療常見的副反應(yīng)腹瀉則未發(fā)現(xiàn)類似情況。

4 結(jié)論

對(duì)于吉非替尼治療有效的患者來說，年齡＞70歲、更早的分期（IIIb）、無骨轉(zhuǎn)移的患者可能獲得更長(zhǎng)的PFS，而一般狀況好、無腦轉(zhuǎn)移、既往化療多周期及PFS長(zhǎng)、治療中出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹等都有可能是獲得好的遠(yuǎn)期療效的有利因素，值得進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并結(jié)合分子生物學(xué)基因檢測(cè)進(jìn)行研究驗(yàn)證。