高齡患者應(yīng)用頭孢米諾鈉致凝血功能障礙(附5例報(bào)告)

穆 靜,安 磊,王曉伶,楊 玲

(北京市回民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京,100054)

作為新一代頭孢類抗生素,頭孢米諾鈉抗菌作用優(yōu)于其它三代頭孢菌素,具有體內(nèi)分布廣泛,抗菌譜廣,耐β-內(nèi)酰胺酶,雙重殺菌機(jī)制,短時(shí)間內(nèi)殺菌,不良反應(yīng)發(fā)生率低等特點(diǎn),特別適合于中重度感染的初始經(jīng)驗(yàn)性治療,對提高初始治療的成功率有積極的影響。因此,近十年來頭孢米諾鈉已廣泛應(yīng)用于臨床各科抗菌治療。頭孢菌素類抗生素可引起的凝血功能障礙而導(dǎo)致出血[1-4],北京市回民醫(yī)院急診科、神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)科于2007年11月～2009年3月應(yīng)用頭孢米諾鈉于下呼吸道感染患者,相繼出現(xiàn)5例不同程度的凝血功能障礙導(dǎo)致嘔血、血尿、黑便等現(xiàn)象,現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年11月～2009年3月本院急診科、神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)科應(yīng)用頭孢米諾鈉治療下呼吸道感染出現(xiàn)凝血功能障礙患者5例。男2例、女3例,年齡82～89歲,平均(86±2.6)歲。其中原發(fā)疾病為老年癡呆1例,腦卒中4例;伴慢性腎功能不全4例,低蛋白血癥4例,低氧血癥5例。入院后均使用頭孢米諾鈉2～4 g/d,0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液溶解靜脈滴注,總量20～40 g,持續(xù)時(shí)間5～12 d,均未聯(lián)合使用其它抗生素。

1.2 方法

收集5例患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析,排除血液系統(tǒng)疾病、彌散性血管內(nèi)凝血、應(yīng)激性出血可能,記錄患者用藥后凝血功能障礙臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間和轉(zhuǎn)歸以及用藥前后凝血功能指標(biāo)、血小板(PLT)、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血鈣(Ca2+)等指標(biāo)的測定結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 凝血功能障礙發(fā)生情況

從開始使用頭孢米諾鈉到臨床出現(xiàn)凝血功能障礙時(shí)間為5～12 d,平均(8.4±2.6)d,主要表現(xiàn)為嘔血、血尿、黑便、創(chuàng)面滲血。輕者僅表現(xiàn)為鏡下血尿,重者出現(xiàn)上消化道大出血,1例患者同時(shí)出現(xiàn)痰中帶血、肉眼血尿和褥瘡創(chuàng)面滲血。

2.2 患者用藥前后凝血指標(biāo)比較

5例患者均無血液病史,用藥前后比較凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血活酶時(shí)間(APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)用藥后顯著延長(PT t=-3.638,P=0.022;APTT t=-3.236,P=0.032;INR t=-3.493,P=0.025),凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(Fbg)、血小板、肝功能、腎功能、血鈣用藥前后均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(見表1)。

表1 5例高齡患者應(yīng)用頭孢米諾鈉前后凝血指標(biāo)結(jié)果比較

2.3 處理和轉(zhuǎn)歸

5例患者一經(jīng)考慮為藥物相關(guān)性凝血功能障礙,均給予停用頭孢米諾鈉,并予奧美拉唑、氨甲環(huán)酸、立止血等治療,同時(shí)維生素K110 mg/d肌注2～3 d,其中1例輸懸浮紅細(xì)胞2 U,1例輸新鮮冰凍血漿400 mL。結(jié)果3例死亡,2例好轉(zhuǎn),好轉(zhuǎn)者24～48 h復(fù)查凝血指標(biāo)INR<2.0。

3 討 論

社會老齡化導(dǎo)致的高齡老人日益增多,其用藥安全性的問題引起廣泛關(guān)注。β-內(nèi)酰胺類抗生素常見不良反應(yīng)除過敏反應(yīng),大劑量所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)外,對凝血功能的影響不容忽視,高齡老人尤為突出。本文回顧分析5例平均年齡(86±2.6)歲的高齡患者,在應(yīng)用頭孢米諾鈉后出現(xiàn)不同程度的凝血功能障礙,希望引起臨床重視。

Yasunaga等[5]在1990年即報(bào)道了頭孢米諾鈉對凝血系統(tǒng)的影響,用藥后導(dǎo)致PT,APTT明顯延長,而未見血小板減少,與本組病例觀察到的結(jié)果一致。此前,頭孢哌酮是以往報(bào)道最多的引起凝血功能障礙的β-內(nèi)酰胺類抗生素[1]。β-內(nèi)酰胺類抗生素在臨床上的作用機(jī)理均相似,其引起凝血功能障礙的機(jī)理也類似。VitK依賴性低凝血酶原血癥是引起凝血功能障礙最主要原因。有眾多關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗生素引起VitK缺乏所致的PT延長或(和)出血的報(bào)告[6-8]。人體的VitK來自于食物和腸道細(xì)菌的合成,營養(yǎng)不良攝入不足可導(dǎo)致VitK缺乏,β-內(nèi)酰胺類抗生素通過抑制和殺滅腸道正常菌群,導(dǎo)致VitK合成障礙,需VitK參與才能在肝細(xì)胞中合成的VitK依賴性凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)就不能正常合成,血液缺乏正常的凝血因子,則凝血功能出現(xiàn)異常。另外近年來大量的藥理研究也證實(shí),β-內(nèi)酰胺類抗生素特別是含有甲噻四唑基團(tuán)(MTT)側(cè)鏈的頭孢菌素還可直接抑制微粒體的羧化活性或VitK氧化還原酶,影響依賴VitK的凝血因子羧基化,引起VitK依賴性凝血因子缺乏[9]。頭孢米諾鈉在其3位側(cè)鏈上恰恰具有MTT基團(tuán)。頭孢甲肟(Cefmenoxime,CMX)、頭孢替坦(Cefotetan,CT T)以及頭孢美唑(Cefmetazole,CMZ)等,也有MTT基團(tuán),故也可能出現(xiàn)這種凝血功能異常,應(yīng)引起注意。大劑量、長時(shí)間使用第三代頭孢菌素還可引起血小板功能障礙而導(dǎo)致凝血功能異常,其原因是通過免疫介導(dǎo)引起免疫反應(yīng)而破壞血小板,或藥物競爭性地與血小板膜受體結(jié)合,削弱了血小板聚集功能,從而導(dǎo)致出血。本組病例均無血小板減少,但不排除血小板聚集功能受抑制促進(jìn)凝血功能障礙。

從本組觀察病例中發(fā)現(xiàn),4例伴有不同程度的腎功能衰竭、營養(yǎng)不良、低蛋白血癥、低氧血癥,其中3例死亡。1例雖未伴有上述危險(xiǎn)因素,但是長期鼻飼病人,經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。每例應(yīng)用頭孢米諾鈉總量為20～40 g,從開始使用到臨床出現(xiàn)凝血功能障礙時(shí)間為5～12 d,平均(8.4±2.6)d。劉云芳[9]等研究發(fā)現(xiàn)青霉素、頭孢哌酮血藥濃度增加,PT,APTT明顯延長,且隨著藥物濃度的增加而時(shí)間延長越多,說明藥物濃度與凝血功能成正相關(guān)。高齡患者常伴有營養(yǎng)不良、進(jìn)食困難、攝入不足、腎功能減退,使用頭孢米諾鈉后會使血藥濃度迅速增加,在大劑量給藥、長時(shí)間使用后會更加明顯,繼而引起凝血功能障礙和臨床出血影響預(yù)后。

[1]譚清武,李慶華.頭孢哌酮/舒巴坦致嚴(yán)重凝血功能障礙[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2005,7(3):210.

[2]林叢森,劉占濱,金炫煜.頭孢類抗生素引起的出血傾向[J].黑龍江醫(yī)藥,1997,10(3):187.

[3]郝良純,魯文榮.藥物相關(guān)的凝血、止血障礙[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2006,13(4):310.

[4]呂曉紅,高全杰.藥物治療相關(guān)性出凝血障礙3例[J].重慶醫(yī)學(xué),2008,37(22):2546.

[5]Yasunaga K,Nakagawa M,Kakishita E.Study on effects of cefminox sodium on blood coagulation system[J].Jpn J Antibiot,1990,43(9):1588.

[6]Shimada K,Matsuda T,Inamatsu T,et al.Bleeding secondary to vitamin K deficiency in patients receiving parenteral cephem antibiotics[J].J Antimicrob Chemother,1984,14(Suppl B):325.

[7]Hirata N,Kanaya N,Shimizu H,et al.Suspicious case of epidural hematoma due to coagulopathy caused by vitamin K deficiency associated with antibiotics[J].Masui,2007,56(2):181.

[8]Kikuchi S,Ando A,Minato K.Acquired coagulopathy caused by administration of parenteral broad-spectrum antibiotics[J].Rinsho Byori,1991,39(1):83.

[9]劉云芳,楊舒.β-內(nèi)酰胺類抗生素對凝血功能影響的研究[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2008,23(4):118.