肖唐鑫 劉 立 強琚莉 王樂勇

①②博士研究生,③博士,④教授,南京大學化學化工學院,南京210093

鈀催化的交叉偶聯(lián)反應
——2010年諾貝爾化學獎簡介

肖唐鑫①劉 立②強琚莉③王樂勇④

①②博士研究生,③博士,④教授,南京大學化學化工學院,南京210093

鈀催化 偶聯(lián)反應 諾貝爾化學獎

2010年10月6日,瑞典皇家科學院宣布將2010年諾貝爾化學獎授予美國科學家Richard F.Heck,日本科學家Ei-ichi Negishi和Akira Suzuki。這三名科學家是因為在有機合成領域中鈀催化交叉偶聯(lián)反應方面的卓越研究而獲獎。它為化學家提供了一款精致的工具來合成復雜的有機分子。這一成果廣泛應用于制藥、電子工業(yè)和先進材料等領域。筆者對鈀催化交叉偶聯(lián)反應領域作了粗淺的介紹,以期起到拋磚引玉之作用。

2010年的諾貝爾化學獎揭曉后,很多專業(yè)人士對此并不感到驚訝,認為這次的評選結果實乃眾望所歸。確實如此,三位科學家都已近耄耋之年,他們所做的貢獻早已造福全球,按理早應摘取這個桂冠了。當瑞典皇家科學院在2010年10月6日宣布將諾貝爾化學獎頒發(fā)給美國科學家 Richard F.Heck和日本科學家 Ei-ichi Negishi,Akira Suzuki時,Heck所說的一句話——這是個圓滿的結局——道出了所有人的心聲。目前,鈀催化的交叉偶聯(lián)反應在全球的科研、醫(yī)藥生產、電子工業(yè)和先進材料等領域都有廣泛應用。以在此領域有卓越貢獻的科學家名字命名的有機反應對于從事化學的人來說是耳熟能詳的,如 Heck反應、Negishi反應、Suzuki反應、Stille反應、Kumada反應、Sonogashira反應以及Hiyama反應等等。

眾所周知,有機合成化學以其強大的生命力制造出了幾千萬種新的物質,并且這個數目仍在迅速的膨脹,而有機合成化學的基礎核心是新型、高效有機合成方法學的研究和發(fā)展。我們從21世紀這10年來三次與有機合成方法學相關的諾貝爾化學獎授予情況可以看出這一領域的重要性：2001年W.S.Knowles,R.Noyori和K.B.Sharpless因在發(fā)展催化不對稱合成研究方面獲獎;2005年 Y.Chauvin,R.H.Grubbs和 R.R.Schrock因在發(fā)展烯烴復分解反應所作出的貢獻而獲獎;最后就是2010年的鈀催化交叉偶聯(lián)反應的獲獎。下面對鈀催化交叉偶聯(lián)反應的早期研究、反應機理以及發(fā)展應用等做一個粗淺的介紹,以期達到拋磚引玉之作用。

1 早期研究

有機合成化學制造出的這幾千萬種新的物質絕大多數都是以碳原子為主來構建的。為了制備結構更復雜、功能更強大的新型材料,就要想辦法通過各種化學反應將碳原子連接在一起。然而碳原子本身是十分穩(wěn)定的,在化學反應中并不活潑,所以就得想辦法來激活碳原子,讓它更容易參與反應并與其他碳原子連接起來,逐步形成更高層次的碳基骨架。1912年,法國人Grignard因發(fā)明有機鎂試劑(格氏試劑)而榮獲諾貝爾化學獎,可以說是碳基活化史上的第一個里程碑。隨著時代的發(fā)展,人們對碳基的研究愈加深入。在研究的前期,要么無法活化碳基,化合物難于參加反應;要么使碳原子過于活躍,雖然能有效地制造出很多簡單的有機物,但要是合成復雜分子卻有大量的副產物生成。正如大家所知,在有機合成操作中提純是一項繁瑣的工作。Heck,Negishi和Suzuki等人通過實驗發(fā)現(xiàn),當碳原子和鈀原子連接在一起,會形成一種“溫和”的碳鈀鍵,在這里鈀既活躍了碳基,又使其不至于過于活潑,然后又可以把別的碳原子吸引過來,這樣使得兩個碳原子距離拉近,容易成鍵而偶聯(lián)起來。在這里鈀原子就相當于“媒人”的作用,只需使用催化劑就行。所以“鈀催化交叉偶聯(lián)反應”就是一款精致的工具,讓化學家得以像藝術家一樣來雕刻和拼接類似積木的模塊(小的基團),構筑令人嘆為觀止的藝術品(有機復雜分子)。與此同時還避免了過多不必要副產物的生成。

Heck 1931年出生于美國麻省斯普林菲爾德(Spri-ngfield)。1954年在美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)獲得博士學位,師從Saul Winstein教授。他現(xiàn)在是美國特拉華大學名譽退休教授。特拉華大學自2004年起,以Heck的名字命名了一個教授席位以顯示對他所取得成就的尊重。2006年,Heck榮獲 H.C.Brown創(chuàng)新合成方法研究獎。在這次獲獎的三名科學家中,Heck是最早著手研究鈀催化偶聯(lián)反應的。20世紀60年代末,他就開始致力于在室溫條件下苯基鈀鹵代物在烯烴原位上的加成反應。特別是在1968年,Heck在美國化學會會志(J.Am.Chem.Soc.)上以唯一作者發(fā)表一系列連續(xù)論文[1-7],介紹了鈀催化下芳基汞化合物的偶聯(lián)反應。1971年,日本化學家 Tsutomo Mizoroki在 Heck等人的研究基礎上,對以往方法進行了改進,報道了乙酸鉀作堿和氯化鈀催化下,使用毒性較低的鹵代芳烴(碘苯)與苯乙烯偶聯(lián)為二苯乙烯的反應[8]。因此 Heck反應也稱為Mizoroki-Heck反應。不幸的是,Mizoroki因癌癥在1980年就英年早逝,這不得不說是科學界的一大損失,令人無限惋惜!1972年,Heck對Mizoroki的反應又做了改進,并將成果發(fā)表在當年的J.Org.Chem.上[9],是為“Heck反應”。具體來講,Heck反應是由一個不飽和鹵代烴(或三氟甲磺酸酯)和一個烯烴在鈀催化和堿存在下生成取代烯烴的偶聯(lián)反應(圖1),它是一種均相催化反應,反應產物烯烴具有立體專一性、產率高,是形成碳-碳鍵的一個非常好的方法?？梢哉f,Heck反應的出現(xiàn)是金屬有機催化活化碳基的又一個里程碑。Heck反應自發(fā)現(xiàn)起,其在有機合成中的重要性逐步增長。1982年,Heck在 Organic Reactions上僅用45頁,便總結了當時Heck反應的應用實例。但到2002年,發(fā)表在Organic Reactions上,僅與分子內 Heck反應相關的文章,就已達377頁?，F(xiàn)今,Heck反應是有機合成中構建碳-碳鍵的常用方法之一,也是日后發(fā)現(xiàn)眾多鈀催化反應的基礎。曾被Heck研究的一個以炔烴為底物的偶聯(lián)反應,1975年被日本化學家Sonogashira詳細研究,他向反應液中加入亞銅鹽以改進反應產率,取得較好的結果。這一偶聯(lián)反應現(xiàn)稱為Sonogashira偶聯(lián)反應,亦是有機合成重要技術之一。在生物醫(yī)學上,將熒光染料與DNA堿基偶聯(lián)時用到的正是Sonogashira偶聯(lián)反應,這對自動DNA測序和闡明人類基因組起到了重要的作用。

Negishi和Suzuki都是日本公民。Negishi 1935年出生,1963年從美國賓夕法尼亞大學獲得博士學位,1979年起任教于美國普渡大學至今。他雖定居美國,但仍保持日本國籍。Suzuki于1930年出生,1959年從日本北海道大學獲得博士學位,現(xiàn)為北海道大學名譽退休教授。他二人都曾師從著名諾貝爾獎獲得者——普渡大學已故學者 H.C.Brown教授,所以Suzuki也算是Negishi的同門師兄了。在20世紀70年代初,Negishi就著手研究偶聯(lián)反應的一些溫和試劑,從最初的有機鋯試劑和有機鋁試劑到后來的有機鋅試劑?，F(xiàn)在所說的Negishi反應就是有機鋅、鋯、鋁等化合物在零價鈀催化下的芳基化、烯基化反應[10-11](圖1)。目前,Negishi仍然活躍于科學研究的最前沿。例如最近他和他的學生王光偉博士等在J.Org.Chem.上以很長的篇幅報道了鈀催化下偶聯(lián)反應研究的進展[12]。Suzuki于1963年至1965年在Brown的實驗室做博士后的時候正是硼氫化反應在Brown的實驗室被發(fā)現(xiàn)后幾年。Brown也正是因為硼氫化反應而獲得1979年的諾貝爾獎。在這種背景下,Suzuki開始了大量有機硼試劑的研究,在20世紀70年代末證明了有機硼化合物在堿性條件和鈀催化下能夠與烯基鹵和芳基鹵偶聯(lián)[13-14](圖1)。Suzuki反應的產物也具有立體專一性,反應條件溫和,醛、酮、酯、羥基等官能團均不受影響,這正是Suzuki反應的優(yōu)勢所在。

圖1 鈀催化交叉偶聯(lián)反應的主要類型

2 反應機理簡介

一個有機化學反應被發(fā)現(xiàn)后,接下來最重要的工作就是來探究它們的反應機理,搞清楚反應在微觀層次上的實質,以便更好地調控反應。Heck,Negishi和Suzuki當初各自發(fā)現(xiàn)新的反應后更是毫不例外地花大工夫來探究它們的反應機理,這可以從他們的原始文獻上獲知?，F(xiàn)在我們也扼要介紹一下Heck反應、Negishi反應和Suzuki反應的機理。

2.1 Heck反應

Heck反應以有機鈀配合物為催化劑得到具有立體專一性的芳香代烯烴(圖2)。反應物主要是鹵代芳烴(碘、溴)與含有α-吸電子基團的烯烴。該反應的催化劑通常用Pd(0),Pd(II)或含Pd的配合物(常用醋酸鈀和三苯基膦)。鹵代烴首先與A發(fā)生氧化加成反應,C-X鍵的斷裂與Pd-C和Pd-X鍵的形成是同步進行的。氧化加成反應是偶聯(lián)反應中最常見的決速步驟,經過氧化加成化合物A生成中間體B,B再經過配體解離,得到化合物RPdL X。RPdL X先與烯烴配位,然后再經烯烴插入,配體配位得到中間體C。中間體 C的C-C鍵旋轉,得到其構象異構體,從而可以進行β-消除反應,生成化合物D和目標產物——烴基化的烯烴。在堿性(如三乙胺)條件下,堿與化合物D生成具有催化活性的零價鈀,完成整個催化循環(huán)反應。

圖2 Heck反應機理

2.2 Negishi反應

Negishi反應的催化劑也是用具有催化活性的零價金屬,如鈀、鎳等。反應整體上經歷氧化加成、金屬轉移、還原消除等步驟(圖3)。芳基鹵代烴首先與零價鈀發(fā)生氧化加成反應,得到中間體RPdX,鹵化烴基鋅 R′ZnX向中間體RPdX遷移,并進行金屬轉移得到 ZnX2和中間體RPdR′,中間體RPdR′經異構化得到順式的絡合物從而能很快地發(fā)生還原消除反應,得到化合物RR′,鈀催化劑進入下一輪的催化。

圖3 Negishi反應機理

2.3 Suzuki反應

溴代芳烴和碘代芳烴是Suzuki反應(圖4)中常見的親電試劑,當然也可以是三氟甲基磺酸酯、重氮鹽等。芳基硼酸通常是由芳基鋰或格氏試劑與烷基硼酸酯反應制得,芳基硼酸在空氣中穩(wěn)定,可以長期保存。Suzuki反應機理與Negishi反應類似,經歷了三個過程：氧化加成、芳基陰離子向金屬中心遷移和還原消除。鹵代芳烴首先與Pd(0)進行氧化加成,得到ArPdX中間體,該中間體再與一分子堿作用得到中間體ArPdOH;另一分子的堿與硼酸作用得到硼酸鹽,從而使得芳基具有更強的富電性,有利于芳基向ArPdOH中間體的金屬原子遷移,一般來說,只有Pd(II)才能發(fā)生金屬中心遷移。金屬中心遷移作用是通過一個四員環(huán)過渡態(tài)(four-center intermediate)進行的。但是值得注意的是,一些反應的添加劑可以通過改變過渡態(tài)的結構加速金屬中心遷移作用,例如堿可以加速Suzuki反應。在Ar′PdOH和ArB′OH的協(xié)同作用下,得到配合物中間體ArPdAr′,該中間體經過還原消除得到芳基偶聯(lián)產物和零價鈀,完成整個循環(huán)過程。

圖4 Suzuki反應機理

3 偶聯(lián)反應的應用

鈀催化偶聯(lián)反應有如下優(yōu)點：可允許多種活性官能團存在,縮短反應步驟;副產物少,使得后處理變得容易;可與手性配體結合,催化不對稱交叉偶聯(lián)反應。這些優(yōu)點決定了它潛在的應用價值。在基礎科研領域,每個有機合成實驗人員都會或多或少地用到鈀催化的交叉偶聯(lián)反應,各大化學期刊刊登這方面的文獻近年來更是猶如雨后春筍;在實際工業(yè)領域,按瑞典皇家科學院的表述,鈀催化的交叉偶聯(lián)反應已廣泛應用于制藥、電子工業(yè)和先進材料等領域。實驗室的基礎科研成果不斷地促進著工業(yè)的發(fā)展,工業(yè)的發(fā)展又反過來刺激基礎科研的進步。也正因為鈀催化交叉偶聯(lián)反應是一項基礎的研究,它的出現(xiàn)就像當年發(fā)明塑料一樣將給現(xiàn)實社會帶來革命性的變化。鈀催化的偶聯(lián)反應能使碳-碳鍵更容易的連接起來,而我們的這個世界有這么多的東西都需要碳基來連接,如各種藥物、塑料和液晶、聚合物材料以及一些太陽能電池等先進功能材料等等。像有些天然產物,它們巨大的分子量令以往的科學家咋舌,但是當擁有這個精致的工具后,事情似乎就變得容易起來,如借助Suzuki反應,科學家們成功合成了水螅毒素(palytoxin)這個巨型分子(分子式C129H223N3O54)[15]。

Heck反應已經被用于抗炎藥萘普生(圖5左)、抗癌藥物紫杉醇和哮喘藥孟魯司特等的大規(guī)模生產;最近,Scott及其合作者[16]以 Heck反應為基礎,探索出了合成丙型肝炎病毒聚合酶抑制劑 HCVP-1的有效路徑(圖5右),其數量可達公斤級;另外,工業(yè)生產的肉桂酸酯類衍生物和防曬油中的主要成分桂皮酸鹽都是通過Heck反應生產的。

圖5 Heck反應在藥物合成中的兩例應用 (橢圓內的化學鍵即為偶聯(lián)處)

Negishi反應和Suzuki反應也都以各自的特點在藥物合成和電子工業(yè)上發(fā)揮著重要的角色,它們的應用與日俱增。例如Jacks等人以數公斤級的量來制備內皮素拮抗劑Cl-1034[17],所用的關鍵步驟之一就是Suzuki偶聯(lián)(圖6右)。顯然,偶聯(lián)反應并不是獨立的,它們相互補充,以發(fā)揮更大的潛力。尤其是在天然產物的全合成中,最終的目標產物就可能涉及多個偶聯(lián)反應,例如在2010年的美國化學會會志(J.Am.Chem.Soc.)上報道的聚酮類天然產物似蛇霉素(Anguinomycin)的全合成就用到了兩次Negishi反應和一次Suzuki反應[18](圖6左)。

圖6 Negishi反應和Suzuki反應應用實例(橢圓內化學鍵由Negishi反應生成,圓內化學鍵由Suzuki反應生成)

4 近年發(fā)展情況

經過了近40年的發(fā)展,鈀催化的偶聯(lián)反應取得了巨大的成就。其中重要的一環(huán)就是催化劑的不斷改進。如今偶聯(lián)反應的催化劑逐步形成了一定規(guī)模,由最初的富電子的含膦(磷)配體,逐步發(fā)展到了卡賓配體、含氮配體以及其他含雜原子配體。Pd(PPh3)4是通常采用的磷配體催化劑,其具有熱穩(wěn)定性好、不易分解等優(yōu)點。后來又發(fā)展了許多新型雙膦配體以及聯(lián)苯結構的二烷基單膦配體,配體的存在大大提高了催化效率。氮雜卡賓是具有兩電子給予體的中性優(yōu)良有機配體,它們具有較高的富電子性、穩(wěn)定性和配位性,常常作為有機膦配體的替換物,已經被成功地用在了芳鹵與胺、有機鎂、有機錫以及有機硼的偶聯(lián)反應中。近年來人們對環(huán)鈀化合物也進行了廣泛的研究,其在偶聯(lián)反應中也表現(xiàn)出良好的催化活性。對于 Heck反應,除了Pd可以作催化劑,Ni也可以用做催化劑,它的反應活性高于鈀,但反應的選擇性不如鈀,但是好于銠、釕、鈷、鉑等催化劑。相較于價格昂貴的貴金屬鈀,鎳具有廉價易得等優(yōu)點,作為催化劑成本較低,易于實現(xiàn)工業(yè)化,因此對鎳催化的偶聯(lián)反應的研究更具有現(xiàn)實意義,目前就有許多課題組在從事Ni催化偶聯(lián)反應的研究。

Heck反應、Suzuki反應和Negishi反應作為芳香鹵代烷(硼酸酯,有機鋅)和含有α-吸電子基團的烯烴的偶聯(lián)反應是當今有機合成中構成C-C鍵的重要反應,并已得到了廣泛的應用。前兩種偶聯(lián)反應通常需要過渡金屬鈀的催化以及有機膦配體的輔助作用,由于鈀催化劑比較昂貴,同時有機膦化合物不易重復使用,一定程度上限制了其在工業(yè)上應用。近年來,將貴金屬鈀和膦配體負載于無機或有機高分子材料上,使得催化劑既可以保持催化活性又能夠較好的回收利用,催化劑的重復使用可以大大降低生產成本,從而使得這類精細有機合成能得到更廣泛的工業(yè)化應用。另外,近年來C-C偶聯(lián)反應的概念也被用于合成更多的X-Y偶聯(lián)反應,如很多科學家將C-C偶聯(lián)反應應用到C-O,C-N鍵的形成,很大程度上促進了偶聯(lián)反應的發(fā)展。其中在鈀催化交叉偶聯(lián)反應基礎上發(fā)展起來的碳氫鍵活化是近年來發(fā)展迅速的熱門領域。碳氫鍵的直接官能團化反應由于具有多種突出的優(yōu)點以及很大的挑戰(zhàn)性,吸引越來越多科學家的關注。

“綜合所得是一項涉及整個征管模式上改進的問題，哪些要計入綜合所得，為何計入綜合所得？這些都需要考慮。而且還涉及到對應的群體利益的問題，以及匯算清繳、申報核對等問題，這也是改革遲遲沒有推進的原因?！眲ξ南蛴浾弑硎?。

近年來,鈀催化的偶聯(lián)反應在中國也得到了迅速發(fā)展。中國科學院上海有機化學研究所的陸熙炎院士和戴立信院士對鈀催化偶聯(lián)反應研究做出了突出貢獻(編者注：戴院士曾為我刊撰文介紹2005年諾貝爾化學獎“烯烴復分解反應”),他們發(fā)表的論文被國內外科學家大量引用。還有許多年輕科學家如麻生明院士、施章杰教授等在鈀催化偶聯(lián)反應方面也獲得很大的成就,得到了國內外同行學者的認可。

5 后 記

以Heck反應、Negishi反應和Suzuki反應為代表的鈀催化交叉偶聯(lián)反應經過不斷發(fā)展,正在催生出新的方法學,對有一個世紀之久的Grignard反應作出一個新的挑戰(zhàn)。相比于Grignard反應,鈀催化的偶聯(lián)反應更加精細。更重要的是這些方法之間可以相互彌補,人們可以設計出更加令人滿意的路線,從而更加方便地得到需要的化合物。未來的發(fā)展將有以下幾個方面：尋找更好的催化劑來實現(xiàn)偶聯(lián)反應的綠色性和原子經濟性;如何獲得更多可以應用鈀催化的偶聯(lián)反應的鹵代烴和烯烴;將C-C偶聯(lián)反應的概念應用于更多的其他原子間的偶聯(lián)反應?？v觀所有鈀催化的偶聯(lián)反應的實例,它們的應用相對還是十分有限的,因而還需要進一步的發(fā)展來擴大偶聯(lián)反應在工業(yè)上的應用,讓實際的生產生活受益更大。我們相信鈀催化交叉偶聯(lián)反應前方的道路還十分寬敞,它的前景必定更加輝煌!

另外,我們從這次獲獎情況可以看到,不經過艱苦卓絕和鍥而不舍的努力,是無法攀上科學的高峰的,三位科學家不管在什么條件下,都是在自己的實驗室里數十年如一日地辛勤工作,最終都默默地做到了極致。如今Negishi教授仍在科學的道路上筆耕不輟,值得我們深刻思考和學習。再就是要樹立遠大的志向,如Negishi教授在接受 Science采訪時說：“在半個世紀前(賓夕法尼亞大學學習期間)我就夢想獲得這個獎?！笨梢哉f這次他們獲獎是一個遲到的榮譽,更是一個圓夢的結局。諾貝爾獎是對全球科學家的一個表彰和認證,它并不是高不可及,這就要求我們少一分浮躁,多一分腳踏實地,共同來營造一個好的科研氛圍,以便早日有中國人能夠摘此桂冠!

在準備此論文時,我們也發(fā)現(xiàn) Angew.Chem.Int.Ed.上,也以Highlight形式對2010年諾貝爾化學獎進行了點評,該文寫的短小精悍,值得有興趣的讀者查閱[19]。

致謝：在撰寫本文期間,筆者有幸與Negishi教授的學生王光偉博士當面交流,他提出了許多寶貴的意見并提供了相關的有價值的材料,在這里對他表示誠摯的感謝;同時我們也感謝南京大學吳有庭教授的幫助!

(2010年11月16日收到)

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(責任編輯：溫文)

Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions：A Brief Introduction to the Nobel Prize in Chemistry 2010

XIAO Tang-xin①,LIU Li②,JIAN G Ju-li③,WAN G Le-yong④
①②Ph.D.Candidate,③Ph.D.,④Professor,School of Chemistry&Chemical Engineering,Nanjing University,Nanjing 210093,China

On Oct 6th,2010,the Royal Swedish Academy of Sciences announced that the Nobel Prize in chemistry for 2010 was awarded jointly to an American scientist Richard F.Heck and two Japanese scientists Ei-ichi Negishi and Akira Suzuki for their great contributions to palladium-catalyzed cross-coupling.It provides one of the most sophisticated tools available to chemists to create complicated organic molecules.This tool has been widely used in pharmaceuticals,electronics industry,and advanced materials.A brief introduction for palladium-catalyzed cross-coupling was presented in this paper.

palladium-catalyzed,cross-coupling reaction,Nobel Prize in Chemistry

10.3969/j.issn 0253-9608.2010.06.005