郭罕奇 裴 文

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州310014）

甾體激素引入6α氟原子的各種方法

郭罕奇 裴 文*

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，杭州310014）

敘述了利用氟化氫、三氟化硼、過氯酰氟、2-氯-1,1,2-三氟三乙胺氟化溴、親電試劑NFPy和N-氟代磺酰亞胺氟化劑向甾體激素引入6α氟原子的方法，比較了各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)，認(rèn)為N-氟代磺酰亞胺為氟化試劑引入6α氟原子的方法N-氟代磺酰亞胺氟化試劑，具有高立體選擇性，毒性小，反應(yīng)相對(duì)溫和、安全。

甾體激素；氟化；N-氟代磺酰亞胺合成

甾體激素分子中引入6α氟原子后，常能使其母體的生理作用大為加強(qiáng)，或者出現(xiàn)新的生理作用，其原因可能是引入6α氟原子后，可阻止其氧化代謝失活[1]。因此含6α氟甾體激素的研究對(duì)甾體藥物的發(fā)展占有十分重要的地位。目前臨床上應(yīng)用的特別有效的許多甾體激素藥物，其分子中經(jīng)常含有6α氟原子。

隨著含氟甾體藥物工業(yè)生產(chǎn)上改進(jìn)的要求、新的含氟甾體激素的研究和合成，以及新的氟化試劑的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于在甾體環(huán)核中引入6α位氟原子的方法有了很大的發(fā)展。

欲在甾體環(huán)核的6α位引入1個(gè)氟原子，通常利用甾體分子中在該位置上的某一官能團(tuán)與適當(dāng)?shù)姆噭┳饔枚?，文獻(xiàn)上所報(bào)道的用于引入6α氟原子的氟化試劑有氟化氫、三氟化硼、過氯酰氟、氟化溴、2-氯-1,1,2-三氟三乙胺、NFPy、N-氟代磺酰亞胺等[2-10]。本文按各種氟化試劑介紹引入6α氟原子的方法。

1 氟化氫為氟化劑

氟化氫的化學(xué)性質(zhì)和一般鹵化氫相似，可以使氧環(huán)斷裂、在烯鍵上加成反應(yīng)、與羥基置換等。如果在反應(yīng)介質(zhì)中加入有機(jī)堿，氟氫酸的離解會(huì)增加，因而有利于反應(yīng)的進(jìn)行，使產(chǎn)物的產(chǎn)量增加。通常應(yīng)用四氫吠喃作為有機(jī)堿。

用氟化氫處理5α,6α-環(huán)氧甾體1時(shí)可在C6位置引入1個(gè)氟原子后生成2[2-4]，再將它的C3取代基改變成C3-酮基化合物3后用酸消除5α-羥基并使6β-氟原子轉(zhuǎn)位，則可生成 6α-氟-4-烯-3-酮甾體4[11-12]。 反應(yīng)式為：

2 三氟化硼為氟化劑

5α,6α-環(huán)氧甾體5用三氟化硼的乙醚溶液處理后，所得的產(chǎn)物和用無水氟化氫處理的結(jié)果相同，生成5α-羥基-6β-氟甾體6，再將6化合中的3-羥基或3-乙二醇縮酮基變?yōu)?-羰基化合物7，消除其5α-羥基并使6β-氟原子轉(zhuǎn)位，最后生成6α-氟-4-烯-3-酮甾體8[5,11-12]。反應(yīng)式為：

3 過氯酰氟為氟化劑

將4-烯-3-酮甾體9所形成的烯醇醚或酯10與過氯酰氟反應(yīng)，引入一個(gè) 6β-氟原子而得 11[6，13-15]；再用鹽酸-氯仿溶液處理，則6β-氟原子轉(zhuǎn)位，生成穩(wěn)定的6α-氟甾體12[11-12]。反應(yīng)式為：

4 氟化溴為氟化劑

△5-3β-羥基甾體13非常容易與氟化溴反應(yīng)生成相應(yīng)的5α-溴-6β-氟的衍生物14。此反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，通常將△5-甾烯13溶于二氯甲烷-四氫呋喃中，在-80℃下加入大量的無水氟化氫（約25～100 mol），然后再加1 mol的N-溴代乙酞胺，保持一定時(shí)間后即得化合物14。如再將所得產(chǎn)物14的3-羥基氧化成酮15，用甲醇-醋酸鈉消除5α-溴原子后，可得 6β-氟-4-烯-3-酮甾體 16，再用氯化氫-氯仿溶液處理，使6β-氟原子轉(zhuǎn)位，生成6α-氟-4-烯-3-酮甾體17[7,11-12]。反應(yīng)式為：

5 2-氯-1,1,2-三氟三乙胺為氟化劑

當(dāng)2-氯-1,1,2-三氟三乙胺為氟化試劑時(shí)，甾體激素引入6α氟原子的效果不是很理想，6β-羥基甾體18與2-氯-1,1,2-三氟三乙胺作用時(shí)，只生成少量的6α-氟甾體19，而甾體Ⅲ主要生成消除產(chǎn)物Ⅳ[8,16]。 反應(yīng)式為：

6 NFPy為氟化劑

應(yīng)用親電氟化試劑NFPy引入1個(gè)C-6位氟原子，6β甾體的異構(gòu)化速度較快，從4-烯-3-酮甾體22所形成的烯醇酯23與NFPy氟化試劑反應(yīng)，引入1個(gè)氟原子而得6α、6β的混合物24，再通過異構(gòu)化處理，生成穩(wěn)定的6α-氟甾體25[9]。其反應(yīng)式為：

7 N-氟代磺酰亞胺為氟化劑

Umemoto等人應(yīng)用N-氟代吡啶鹽作為氟化試劑，但6β異構(gòu)體總是主要產(chǎn)物[17-18]。Taylor等人報(bào)道了N-氟代苯磺酰亞胺作為氟化試劑的應(yīng)用，但是對(duì)于高立體選擇性在6α位引入氟原子沒有得到滿意的結(jié)果[19]。Jose等人在此基礎(chǔ)上采用N-氟代磺酰亞胺為氟化試劑，一步反應(yīng)得到相應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物6α-氟代甾體，不需要經(jīng)過6β-氟代甾體的異構(gòu)化過程，具有較高的立體選擇性，從起始物26到產(chǎn)物29，產(chǎn)率超過75%[10]。反應(yīng)式為：

8 總結(jié)與展望

對(duì)于傳統(tǒng)的氟化試劑氟化氫、三氟化硼、過氯酰氟、氟化溴，立體選擇性較差，首先生成6α、6β混合物，其中6β異構(gòu)體的含量較高，需要通過對(duì)6β異構(gòu)體的異構(gòu)化過程才能得到具有生理活性的6α異構(gòu)體，并且氟代反應(yīng)較為劇烈危險(xiǎn)，氟化試劑毒性較大。而對(duì)于N-氟代磺酰亞胺氟化試劑，具有高立體選擇性可以直接向甾體6α位引入氟原子，并且毒性比傳統(tǒng)氟化試劑要小，反應(yīng)相對(duì)溫和、安全。

甾體激素正在向多方面用途發(fā)展，希望在抗腫瘤藥物、心血管藥物、計(jì)劃生育及老年骨質(zhì)疏松治療藥方面能尋找出新藥。通過引入6α-氟原子將在尋找新藥過程中發(fā)揮巨大的作用。

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TQ467.8

A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2010.03.0001

。E-mail:pei_wen58@hotmail.com

2010-03-09