拉科酰胺的合成工藝改進(jìn)*

陳一芬， 王 超， 禹艷坤， 冀亞飛

(華東理工大學(xué) 藥學(xué)院，上海 200237)

拉科酰胺[(2R)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-芐基丙酰胺，1]于2008年9月獲歐盟批準(zhǔn)上市，是德國(guó)Schwarz BioSciences公司研發(fā)的治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。1是一種新型NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)結(jié)合拮抗劑，屬于新一類功能性氨基酸，為具有全新雙重作用機(jī)制的抗驚厥藥物。它可選擇性促進(jìn)鈉離子通道慢失活和調(diào)節(jié)CRMP-2。而CRMP-2可能減慢甚至阻止癲癇發(fā)展以及減輕糖尿病神經(jīng)性疼痛[1]。臨床研究表明，1可減少驚厥14.4%，與其它抗驚厥藥相比耐受性更好[2]。

目前1的合成路線主要有兩條[3～6]：(1)以絲氨酸為起始原料，先與芐胺進(jìn)行酰胺化，后進(jìn)行羥基的甲基化，再進(jìn)行胺基的乙酰化[3,4]。這是一條藥物化學(xué)合成路線，不僅使用昂貴的化學(xué)試劑，而且副產(chǎn)物多，產(chǎn)物難以純化，不具有規(guī)?；瘧?yīng)用價(jià)值。(2)以N-Cbz-D-絲氨酸或N-Boc-D-絲氨酸(2)為原料，先進(jìn)行O-甲基化作用，再與芐胺形成酰胺，再經(jīng)脫保護(hù)、N-乙?；铣?[5,6]。文獻(xiàn)[5]方法中O-甲基化試劑碘甲烷/氧化銀會(huì)引起部分產(chǎn)物的外消旋化作用，且消旋體不易除去。

Scheme1

鑒于此，文獻(xiàn)[6]提出兩組甲基化試劑：硫酸二甲酯/丁基鋰和硫酸二甲酯/氫氧化鈉，這兩組都得到很好的收率，但顯然硫酸二甲酯/氫氧化鈉甲基化體系[7]廉價(jià)、條件溫和，更適合規(guī)模化應(yīng)用。

本文以文獻(xiàn)[6]的合成路線(Scheme 1)為基礎(chǔ)，對(duì)其關(guān)鍵中間體(R)-N-芐基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺(4)的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)，以三乙胺代替N-甲基嗎啉作為縛酸劑，以氯甲酸異丙酯代替DCC為縮合劑，有效降低了合成成本。該方法總收率達(dá)76.0%，高于文獻(xiàn)[6]收率(69.8%)，簡(jiǎn)化了操作，降低生產(chǎn)成本，適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；德國(guó)Bruker AVANCE 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；英國(guó)LC/TOP MS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

1．2 合成

(1) (R)-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 8.2 g(40 mmol )，相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨0.52 g(1.6 mmol)和甲苯42 mL，攪拌下于10 ℃～15 ℃緩慢滴加20%NaOH溶液6.6 mL(約10 min)，于15 ℃反應(yīng)30 min。加入硫酸二甲酯15.2 mL(160 mmol)，于15 ℃滴加50%NaOH溶液9.4 mL(約30 min),反應(yīng)2 h。加水15 mL，分液，水相用50%檸檬酸調(diào)至pH 3，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜；濃縮至體積約30 mL得溶液A，直接用于下步反應(yīng)。

(2)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入溶液A，冷卻至-5 ℃后加入氯甲酸異丙酯5.2 mL(40 mmol)，攪拌下于-5 ℃緩慢滴加三乙胺5.6 mL(40 mmol )，滴畢(約30 min)，于-5 反應(yīng)30 min后滴加芐胺4.4 mL(40 mmol )的二氯甲烷(10 mL)溶液，滴畢(約10 min)，自然升溫至15 ℃反應(yīng)3 h。反應(yīng)液依次用水30 mL, 1 mol·L-1鹽酸30 mL, 8%碳酸氫鈉溶液30 mL及水30 mL洗滌，濃縮至體積約為30 mL得溶液B，直接用于下步反應(yīng)。

4的純化：將反應(yīng)液蒸干得油狀物，用混合溶劑[V(甲苯)/V(石油醚)=1/1]重結(jié)晶得白色固體4， m．p．138 ℃～139 ℃(138.1 ℃～139.4 ℃[8])； EI-MSm/z(%): 309[M+1, 1.2], 252(74), 235(24), 91(100)。

(3) (R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(5)的合成

攪拌下低于35 ℃向溶液B中滴加36%～38%的濃鹽酸16.8 mL(約202 mmol)(45 min內(nèi))，于室溫反應(yīng)1 h。分出水相，有機(jī)層用水10 mL萃取，合并水相，用10%NaOH調(diào)至pH 11后用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜；濃縮至體積約為30 mL得溶液C，直接用于下步反應(yīng)。

(4) 1的合成

2 結(jié)果與討論

文獻(xiàn)[6]方法以2代替文獻(xiàn)[5]方法中的N-Cbz-D-絲氨酸作為起始原料，可簡(jiǎn)便地加酸脫除Boc保護(hù)基團(tuán)，無(wú)須使用加氫脫除手段。

在4的合成中，本文用便宜的三乙胺代替N-甲基嗎啡啉[6]作為縛酸劑，有助于降低成本，同時(shí)不影響4的手性，不會(huì)對(duì)終產(chǎn)物1的比旋光度產(chǎn)生不良影響。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，降低反應(yīng)溫度至10 ℃[6]，可以避免雜質(zhì)的產(chǎn)生，單步收率可提高至87.1%(78.0%[5])。再以廉價(jià)的氯甲酸異丙酯代替文獻(xiàn)[8]中昂貴的DCC作為活化縮合劑，后處理簡(jiǎn)便，有利于收率提高，亦可大大降低原料成本。

在1的合成中，將乙?；磻?yīng)溫度降到10 ℃，亦可降低二次乙?；磻?yīng)的可能性，減少雜質(zhì)產(chǎn)生，從而提高反應(yīng)收率。

[1] Beyreuther B K, Freitag J, Heers C,etal. Lacosamide:A review of preclinical properties[J].CNS Drug Rev,2007,13(1):21-42.

[2] 范麗珠. Lacosamide可減少驚厥14.4%[J].國(guó)外藥訊,2007,(7):18-19.

[3] Choi D, Stables J P, Kohn H. Synthesis and anticonvulsant activities ofN-benzyl-2-acetamidopropionamide derivatives[J].J Med Chem,1996,39(9):1907-1916.

[4] Morieux P, Stables J P, Kohn H. Synthesis and anticonvulsant activities ofN-benzyl-(2R)-2-acetamido-3-oxysubstituted propionamide derivatives[J].Bioorg Med Chem,2008,16(19):8968-8975.

[5] Kohn H, Andurkar S V. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives[P]．US 6 048 899,2000.

[6] Riedner J. Improved synthesis scheme for lacosamide[P]．EP 1 642 889,2006.

[7] Merz A. Phase-transfer-catalyzed alkylation of alcohols by aimethyl sulfate in an aqueous systerm[J].Angew Chem Int Ed,1973,12(10):846-847.

[8] 馬銀玲,趙峰,張愷,等. 拉科酰胺的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(9):641-643.