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      含雙哌啶基手性β-氨基醇的合成及其在二乙基鋅與芳香醛加成中的手性誘導作用*

      2010-11-26 06:26:16冉維津張月成趙繼全
      合成化學 2010年5期
      關鍵詞:哌啶丙基手性

      王 芳, 冉維津, 張月成, 趙繼全

      (河北工業(yè)大學 化工學院,天津 300130)

      手性氨基醇催化的二烷基鋅對醛的不對稱加成反應是C-C鏈增長和生成光學活性仲醇的一種有效方法[1]。單體二烷基鋅對羰基化合物是惰性的,通過引入合適的配體才能使反應溫和平穩(wěn)地進行。研究發(fā)現(xiàn),手性β-氨基醇類化合物是此類反應最有效的配體。目前,大部分手性氨基醇類配體都是由天然產(chǎn)物修飾得到[2],如天然樟腦衍生物[3]、氨基酸衍生物[4]、麻黃堿和降麻黃堿衍生物[5]等。經(jīng)過二十多年的研究,手性β-氨基醇配體催化的二烷基鋅與醛的不對稱加成反應得到了很大的發(fā)展,不斷涌現(xiàn)出許多優(yōu)秀的配體。Waldmann等[6]首先合成了具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的手性β-氨基醇配體,該配體在二乙基鋅與苯甲醛的不對稱加成反應中取得了較好的催化效果。

      CompabcdRi-Prn-PrMeEt

      Scheme1

      本文以N-異丙基(或正丙基)-4-哌啶酮(1a或1b)和手性β-氨基醇為原料,合成了五個帶有雙哌啶基的手性β-氨基醇類化合物(2a,2b,4b~4d, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS表征,其中4b~4d未見文獻報道。將2和4用于二烷基鋅對醛的不對稱加成反應中,考察了雙哌啶結(jié)構(gòu)的引入及不同結(jié)構(gòu)雙哌啶氨基醇對反應對映選擇性的影響。

      1 實驗部分

      1.1 儀器與試劑

      WZZ-2S/2SS型數(shù)字式自動糖度/旋光儀;Bruker AC-P 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標);Bruker Vector 22型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);SP-6800A型氣相色譜儀(SE-30毛細管柱,30 m×0.25 mm I.D., 0.25μm; Cyclodex-β手性柱,30 m×0.25 mm I.D., 0.25μm);薄層層析硅膠板GF-254。

      多聚甲醛、80%水合肼、冰乙酸、一縮二乙二醇、甲醇、苯甲醛,天津科銳思精細化工有限公司;對甲基苯甲醛、對氟苯甲醛、對氯苯甲醛、對溴苯甲醛,百順(北京)化學科技有限公司;(R)-2-氨基-1-丁醇(Ⅱ),光學純度98%,上海氟德化工有限公司;1 mol·L-1二乙基鋅正己烷溶液,寧波集運化學有限公司;甲醇用前用普通方法除水。1和(R)-3-(2-羥基-2-苯基)乙基-7-異(正)丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(2a或2b)按文獻[7]方法合成。

      1.2 4的合成

      (1)3的合成(以3b為例)[7,8]

      在單口瓶中加入1b14.1 g(100 mmol)和甲醇100 mL,冰水浴控制溫度在10 ℃~20 ℃,攪拌下緩慢滴加冰乙酸6.6 g(110 mmol)和甲醇50 mL的混合液,滴畢制得溶液A。

      氮氣保護,在四口瓶中加入Ⅱ 10.68 g(120 mmol)和甲醇200 mL,冰水浴冷卻,攪拌下緩慢滴加冰乙酸7.45 g(124 mmol)(低于20 ℃),滴畢,撤去冰水浴,加入94%多聚甲醛7.98 g(250 mmol),加熱至回流;緩慢滴加溶液A(約6 h),反應至GC檢測反應液組分基本無變化時停止反應。減壓蒸除溶劑得深紅色黏稠液體,加水25 mL,用40%KOH溶液調(diào)至pH>13,用CH2Cl2(4×50 mL)萃取,無水Na2SO4干燥,減壓蒸除溶劑得紅棕色黏稠液體,經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:B=V(乙醇) ∶V(石油醚) ∶V(三乙胺)=1 ∶30 ∶1,Rf=0.60]分離得黃色油狀液體(R)-3-(1-羥甲基)丙基-7-正丙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(3b)7.68 g,收率31.1%,純度97.2%(GC,下同);1H NMRδ: 0.89(t,J=7.4 Hz, 6H, CH3), 1.20(m, 1H, 3′-H), 1.39(m, 1H, 3′-H), 1.55(m, 2H, CH2CH3), 2.14(m, 1H, NCH2), 2.26(m, 1H, NCH2), 2.40(s, 2H, 1,5-H), 2.54(dd,J=10.8 Hz, 2H, NCH2), 2.75(m, 1H, 2′-H), 2.86(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.19(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.32(d,J=10.5 Hz, 2H, NCH2), 3.40(m, 2H, NCH2, 1′-H), 3.50(m, 2H, NCH2, 1′-H), 6.15(s, 1H, OH); IRν: 3 240, 2 961, 2 876, 2 810, 1 733, 1 463, 1 079 cm-1。

      用類似方法合成黃色油狀液體(R)-3-(1-羥甲基)丙基-7-甲基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(3c)(洗脫劑:B=1.00 ∶1.00 ∶0.02,Rf=0.54)10.14 g,收率44.0%,純度98.1%;1H NMRδ: 0.88(t,J=7.6 Hz, 3H, CH3), 1.23(m, 1H, 3′-H), 1.42(m, 1H, 3′-H), 2.24(s, 3H, NCH3), 2.38(s, 2H, 1,5-H), 2.64(d,J=11.6 Hz, 2H, NCH2), 2.78(m, 1H, 2′-H), 2.87(d,J=11.6 Hz, 1H, NCH2), 3.20(d,J=15.6 Hz, 2H, NCH2), 3.29(d,J=12.4 Hz, 2H, NCH2), 3.36(m, 1H, 1′-H), 3.41(m, 2H, NCH2, 1′-H), 6.50(s, 1H, OH); IRν: 3 241, 2 936, 2 791, 1 732, 1 465, 1 075 cm-1。

      用類似方法合成黃色油狀液體(R)-3-(1-羥甲基)丙基-7-乙基-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-酮(3d)(洗脫劑:B=1.0 ∶20 ∶0.5,Rf=0.45)12.10 g,收率49.1%,純度97.4%;1H NMRδ: 0.89(t,J=7.4 Hz, 3H, CH3), 1.12(t,J=7.2 Hz, 3H, NCH2CH3), 1.21(m, 1H, 3′-H), 1.40(m, 1H, 3′-H), 2.28(m, 1H, NCH2), 2.39(m, 3H, 1,5-H, NCH2), 2.52(dd,J=11.6 Hz, 2H, NCH2), 2.76(m, 1H, 2′-H), 2.86(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.19(d,J=11.2 Hz, 1H, NCH2), 3.30(d,J=11.2 Hz, 2H, NCH2), 3.36(m, 2H, NCH2, 1′-H), 3.43(m, 2H, NCH2, 1′-H), 6.22(s, 1H, OH); IRν: 3 223, 2 965, 2 933, 2 809, 1 733, 1 460, 1 077 cm-1。

      (2)4的合成(以4b為例)

      1.3 二乙基鋅與醛的加成反應

      以2b催化二乙基鋅與苯甲醛的加成反應為例。在充分干燥并通入氮氣的兩口瓶中加入2b28.8 mg(0.10 mmol)和新鮮蒸餾的無水甲苯4 mL,攪拌下冷至0 ℃以下,用注射器加入1 mol·L-1二乙基鋅的正己烷溶液4 mL(4 mmol),繼續(xù)攪拌至-10 ℃,緩慢滴加新鮮蒸餾的苯甲醛0.21 g(2.0 mmol),滴畢,反應24 h;緩慢升至室溫繼續(xù)反應4 h。于0 ℃加入1 mol·L-1HCl 10 mL淬滅反應,用無水乙醚(3×10 mL)萃取,合并萃取液,用無水硫酸鈉干燥,旋蒸濃縮得淡黃色液體,經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯)=4 ∶1,Rf=0.42]純化得無色透明液體(R)-1-苯基-1-丙醇。

      2 結(jié)果與討論

      2和4的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS表征,與Scheme 1預期吻合。經(jīng)旋光測定,且均具有旋光性。

      分別以2a, 2b,4b~4d和Ⅱ共6種手性氨基醇為催化劑,反應條件同1.3,在-10 ℃下考察了其在二乙基鋅對苯甲醛的不對稱加成反應中的催化性能,實驗結(jié)果見表1。從表1可以看出,不同結(jié)構(gòu)的催化劑,對加成反應對映選擇性的影響不同。在相同條件下,具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的2和4作催化劑比Ⅱ取得了更好的催化效果,說明在氨基醇上連上雙哌啶骨架有利于提高氨基醇的催化性能。這可能與雙哌啶的剛性結(jié)構(gòu)及兩個氮一個氧的三齒結(jié)構(gòu)能更好的與金屬離子配位有關。2b相對2a的對映選擇性更好(93.1%ee);4b~4d比較可以看出,4c的對映選擇性為90.0%ee,高于4b和4d。這說明當手性中心相同時,雙哌啶N上的取代基的位阻越小,越有利于不對稱加成反應的對映選擇性。這可能與取代基位阻越大越不利于配體與金屬離子配位有關。通過將旋光方向與文獻[9]結(jié)果比較,這6種氨基醇作催化劑均得到(R)-1-苯基-1-丙醇過量的不對稱加成產(chǎn)物。

      表 1 手性氨基醇催化二乙基鋅與苯甲醛的不對稱加成反應*Table 1 Asymmetric addition of diethylzinc to benzaldehydes using chiral aminoalcohols as catalysts

      *二乙基鋅4 mmol,n(二乙基鋅) ∶n(苯甲醛)=2 ∶1,甲苯4 mL,催化劑5 mol%,于-10 ℃反應28 h;產(chǎn)物為(R)-1-苯基-1-丙醇

      表 2 反應條件對2b催化不對稱加成反應的影響*Table 2 Effect of reaction conditions on the asymmetric addition of diethylzinc to benzaldehyde using 2b as catalyst

      *二乙基鋅4 mmol,其余反應條件同表1;**溶劑與二乙基鋅正己烷溶液中的正己烷構(gòu)成混合溶劑(等體積比);產(chǎn)物為(R)-1-苯基-1-丙醇

      表 3 2b催化二乙基鋅與芳香醛的不對稱加成反應*Table 3 Asymmetric addition of diethylzinc to aldehydes using 2b as catalyst

      *2b5 mol%,其余同表1

      以2b為催化劑進一步考察了反應溫度、催化劑用量、溶劑對苯甲醛與二乙基鋅加成反應對映選擇性的影響,結(jié)果見表2。由表2可見,在-10 ℃反時應產(chǎn)率最高,對映選擇性最好;催化劑用量由2%增加到8%時,苯甲醛的轉(zhuǎn)化率以及產(chǎn)物的ee值變化不大;以甲苯做溶劑時反應的選擇性最好。

      由此確定以2b為催化劑,不對稱加成反應的較適宜反應條件為:二乙基鋅4 mmol,n(二乙基鋅) ∶n(苯甲醛)=2 ∶1,甲苯4 mL, 2b5 mol%,于-10 ℃反應28 h。在此條件下考察了5種芳香醛與二乙基鋅的不對稱加成反應,產(chǎn)物的旋光度及旋光方向與文獻[9,10]值作了比較,結(jié)果見表3。從表3可以看出,所有加成產(chǎn)物均為R-構(gòu)型,與催化劑2b的構(gòu)型一致。

      3 結(jié)論

      合成了五個具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的手性氨基醇化合物2和4,其中4b~4d未見文獻報道??疾炝?和4在二烷基鋅和芳香醛的不對稱加成反應中的催化性能。與不具有雙哌啶結(jié)構(gòu)的(R)-2-氨基-1-丁醇相比,2和4均取得了較好的手性誘導催化結(jié)果。

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