新型含硫雜環(huán)席夫堿型大環(huán)化合物的合成及其殺菌活性*

吳 慶, 袁澤利, 徐遠(yuǎn)飛, 胡慶紅, 鐘永科, 周旭美

(遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院,貴州 遵義 563003)

含2-取代-1,3-二硫雜環(huán)基團(tuán)的化合物具有不同程度的殺菌、殺蟲(chóng)活性[1,2]，亞胺席夫堿也是較好的抗菌、抗腫瘤活性基[3～6]。目前對(duì)先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)趨向于將多個(gè)具有生物活性的藥效結(jié)構(gòu)單元聚集，以期實(shí)現(xiàn)活性疊加。

本文設(shè)計(jì)將兩個(gè)藥效結(jié)構(gòu)單元(2-取代-1,3-二硫雜環(huán)基團(tuán)和席夫堿亞胺官能團(tuán))偶合在一個(gè)分子中，合成新型含硫雜環(huán)席夫堿類抗菌化合物，以期實(shí)現(xiàn)目標(biāo)化合物的藥效活性疊加，獲得抗菌活性優(yōu)越的先導(dǎo)化合物。

在前期工作[7～9]的基礎(chǔ)上，以乙酰丙酮、烷基二溴和二硫化碳為原料制得含2-取代-1,3-二硫雜環(huán)基團(tuán)的β-二酮(1a和1b); 1與乙二胺發(fā)生縮合反應(yīng)合成了新型含2-取代-1,3-二硫雜環(huán)的席夫堿型大環(huán)化合物(2a和2b, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR, MS和元素分析表征。初步生物活性測(cè)試結(jié)果表明，2對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草桿菌和普通變形桿菌均表現(xiàn)出優(yōu)異的殺菌活性。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-2A型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AV-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Varian 1000 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);MS HP-1100型質(zhì)譜儀;Vario ELⅢ型元素分析儀;SPX-250B-2型生化培養(yǎng)箱(上海博迅公司)。

1,2-二溴乙烷和1,3-二溴丙烷為化學(xué)純;其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 1的合成(以1a為例)

在三頸瓶中加入DMF 20.0 mL, K2CO35.5 g(40.0 mmol)和乙酰丙酮2.1 mL(20.0 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)0.5 h;冰水浴冷卻，一次性加入CS21.33 mL(22.0 mmol),反應(yīng)1 h;于室溫滴加1,2-二溴乙烷(22.0 mmol)，滴畢，反應(yīng)14 h。傾入盛有冰水(200 mL)的燒杯中，攪拌析晶，抽濾，濾餅依次用水、95%乙醇洗滌數(shù)次，真空干燥得白色粉末1a。

以1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷，用類似方法合成白色粉末1b。

1a: 產(chǎn)率78.12%, m.p.165 ℃～168 ℃;1H NMRδ: 3.52～3.75(t, 4H, SCH2), 1.75(s, 3H, CH3); IRν: 2 919, 2 407,1 682, 1 193, 970 cm-1; MSm/z: 200(M+); Anal.calcd for C8H10O2S2: C 47.50, H 4.98; found C 47.48, H 5.02。

1b: 產(chǎn)率73.34%, m.p. 163 ℃～166 ℃;1H NMRδ: 3.68～3.81(t, 4H, SCH2), 1.92～2.15(m, 2H, CH2), 1.76(s, 3H, CH3); IRν: 2 920, 2 410, 1 689, 1 247, 978 cm-1; MSm/z: 217(M++2); Anal.calcd for C9H12O2S2: C 49.97, H 5.59; found C 50.12, H 5.69。

(2)2的合成(以2a為例)

在反應(yīng)瓶中加入1a(2 mol)的DMF(30.0 mL)溶液，冰浴冷卻，攪拌下滴加1,2-乙二胺(4 mol)的95%乙醇溶液20.0 mL(30 min內(nèi)滴完)，反應(yīng)約7 h。抽濾，濾餅用DMF重結(jié)晶，真空干燥得微黃色晶體2a。

用類似方法合成微黃色晶體2b。

2a: 產(chǎn)率31.72%, m.p.217 ℃～219 ℃;1H NMRδ: 3.66～3.91(t, 8H, SCH2), 4.84～ 5.12(t, 8H, NCH2), 1.75(s, 12H, CH3); IRν: 2 981, 2 893, 2 398, 1 563, 1 228, 947 cm-1; MSm/z: 454(M++2); Anal.calcd for C20H28N4S4: C 53.06, H 6.23, N 12.38; found C 53.10, H 6.05, N 12.40。

2b: 產(chǎn)率38.54%, m.p.220 ℃～222 ℃;1H NMRδ: 3.72～4.01(s, 8H, SCH2), 4.90～ 5.09(t, 8H, NCH2), 1.85～2.22(m, 4H, CH2), 1.78(s, 12H, CH3); IRν: 2 980, 2 895, 2 362, 1 565, 1 230, 950 cm-1; MSm/z: 479(M+-1); Anal.calcd for C22H32N4S4: C 54.96, H 6.71, N 11.65; found C 55.10, H 6.68, N 11.48。

2 結(jié)果與討論

2.1 2的結(jié)構(gòu)表征

我們?cè)鴩L試用n≥4的烷基二溴合成更大的含硫雜環(huán)-β-二酮，但未達(dá)到預(yù)期目的。其原因可能是環(huán)系較大的含硫雜環(huán)不易直接關(guān)環(huán)。2由于環(huán)系較小，通過(guò)直接合成法合成，產(chǎn)率中等。

1H NMR分析結(jié)果表明，2在3.52～4.01處的吸收峰對(duì)應(yīng)2-取代-1，3-二硫雜環(huán)中SCH2質(zhì)子峰；1.76附近為四個(gè)CH3的質(zhì)子吸收峰;4.84～5.12處對(duì)應(yīng)NCH2質(zhì)子吸收峰。在1b和2b中還出現(xiàn)2-取代-1，3-二硫雜環(huán)中中間-CH2-質(zhì)子吸收峰(δ1.85～2.22)。

IR分析結(jié)果表明，1在1 682 cm-1和1 689 cm-1處的C=O吸收峰在生成2后變?yōu)閷?duì)應(yīng)席夫堿的C=N特征吸收峰(1 563 cm-1和1 565 cm-1)，這進(jìn)一步證明了席夫堿結(jié)構(gòu)的形成[5]。在2 919 cm-1和2 893 cm-1處的吸收峰證明1和2中存在-CH3和-CH2-基團(tuán)；位于1 193 cm-1～1247 cm-1和947 cm-1～978 cm-1處的吸收峰指派為C-S吸收峰[7]。

1和2的質(zhì)譜分析均觀察到相應(yīng)的分子離子峰;元素分析的實(shí)測(cè)值與理論值基本相符。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明1和2的結(jié)構(gòu)與Scheme 1預(yù)期吻合。

2.2 2的殺菌活性

采用瓊脂擴(kuò)散法[5]測(cè)定2的殺菌活性。首先將受試菌均勻地涂在普通瓊脂培養(yǎng)基(牛肉膏、蛋白胨、氯化鈉、血清、瓊脂)的平板上，將在藥液[c(2)=500 μg·mL-1, DMSO(10 mL)+水為溶劑]中浸泡好的藥片(直徑5 mm)放在帶菌的培養(yǎng)基上，放入恒溫箱內(nèi)，于27 ℃孵育24 h～72 h，觀察抑菌圈大小,結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可知，2除對(duì)大腸桿菌(E.coli)稍弱外，對(duì)金黃色葡萄球菌(S.aureus)，枯草桿菌(B.subtilis)和普通變形桿菌(P.vulgaris)均表現(xiàn)出優(yōu)異的殺菌活性。

表 1 2的體外殺菌活性*Table 1 The in vitro bactericidal activity of 2

*++：強(qiáng)活性；+：中等活性；-：無(wú)或弱活性

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