鐘光祥, 蔣劍松, 陳路路

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 杭州 310032)

氨布洛芬(1,化學(xué)名為N-(β-羥乙基)-dl-2-(4-異丁基苯基)丙酰胺)是布洛芬(2)的酰胺類衍生物,具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛和抗關(guān)節(jié)疼痛的作用。1于1991年在西班牙上市[1]，但國(guó)內(nèi)的研究基本上還處于空白。

1的合成方法主要有以下幾種：(1)2與甲醇反應(yīng)，生成布洛芬甲酯，再與乙醇胺于120 ℃反應(yīng)6 h得到1，收率85%[2]。此方法過程復(fù)雜，容易形成混合物，產(chǎn)品不易提純。(2)2先與乙醇胺成鹽，回流反應(yīng)24 h脫水得1，收率86%[3,4]。雖然此方法較為簡(jiǎn)單，但反應(yīng)溫度高、時(shí)間長(zhǎng)，易發(fā)生氧化等副反應(yīng)，同時(shí)需回收過量的乙醇胺，經(jīng)濟(jì)性不佳。(3)將布洛芬酰進(jìn)行氯化，然后以K2CO3為縛酸劑，與大量的乙醇胺于75 ℃反應(yīng)1.5 h，收率88.5%[5]。此法采用了大量的乙醇胺，回收難度較大，且產(chǎn)物不易提純，從生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)角度考慮，本工藝不太適合于工業(yè)生產(chǎn)。(4)2與大量的SOCl2反應(yīng)生成酰氯，再與乙醇胺于室溫反應(yīng)4 h，經(jīng)柱層析分離得1，收率90%[6]。此法要用大量的SOCl2，對(duì)環(huán)境影響嚴(yán)重；且產(chǎn)物需經(jīng)柱層析提純，很難應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)過程。

本文改進(jìn)文獻(xiàn)[6]方法，2經(jīng)酰氯化得到布洛芬酰氯(3); 3與乙醇胺完成酰胺化反應(yīng)合成了1(Scheme 1),收率94.4%，純度99.09%。

本文優(yōu)化了酰氯化條件，縮短了反應(yīng)時(shí)間；改進(jìn)了酰胺化反應(yīng)中的縛酸劑和反應(yīng)物投料比，提高了收率和純度。產(chǎn)物后處理避免采用柱層析分離，使其更適合于工業(yè)生產(chǎn)。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AC-80(500 MHz)型核磁共振儀(TMS作內(nèi)標(biāo),CDCl3為溶劑);Nicolet AVATAR-370 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);日本島津GC-2014型氣相色譜儀(GC, 30 m HP-5毛細(xì)柱,FID檢測(cè)器)。

2,工業(yè)品,巨化集團(tuán)有限公司制藥廠；乙醇胺,分析純,上?；瘜W(xué)試劑采購供應(yīng)五聯(lián)化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1.2 1的合成

酰氯化反應(yīng)：在三口燒瓶中加入2 4.2 g(20 mmol),甲苯30 mL, DMF 2滴以及SOCl24.72 g(40 mmol),攪拌下于80 ℃反應(yīng)7 h。減壓蒸去溶劑得3(直接用于下一步反應(yīng))。

酰胺化反應(yīng):在反應(yīng)瓶中加入乙醇胺2.4g(40 mmol)和K2CO32.8 g(20 mmol)的氯仿(15 mL)懸濁液,攪拌下緩慢滴加3的氯仿(15 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)12 h。依次用飽和NaHCO3溶液, 1 mol·L-1鹽酸，飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑得淺黃色液體1，收率94.4%，純度99.09%(GC);1H NMRδ: 0.91(d,J=6.5 Hz, 6H), 1.53(d,J=7.5 Hz, 3H), 1.86(m, 1H), 2.46(d,J=7.0 Hz, 2H), 3.16(s, 1H), 3.36(m, 2H), 3.57(q,J=7.0 Hz, 1H), 3.65(t,J=5.0 Hz, 2H), 5.93(s, 1H), 7.13(d,J=7.5 Hz, 2H,), 7.20(d,J=8.0 Hz, 2H); IRν: 3 307, 2 953, 2 868, 1 648, 1 383, 1 365, 849 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 酰氯化反應(yīng)條件的選擇

220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,溶劑30 mL；酰胺化反應(yīng)條件同1.2,考察溶劑種類對(duì)酰氯化反應(yīng)的影響,結(jié)果見表1。由表1可見，酰氯化反應(yīng)宜選擇甲苯為溶劑,于80 ℃反應(yīng)7 h。

表 1 溶劑對(duì)酰氯化反應(yīng)的影響*Table 1 Effect of solvent on acyl chlorination

*220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,溶劑30 mL；酰胺化反應(yīng)條件同1.2

2.2 酰胺化反應(yīng)條件的選擇

(1) 乙醇胺用量

表 2 乙醇胺用量對(duì)酰胺化反應(yīng)的影響*Table 3 Effect of ethanolamine amount on acylamidation

*220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,以三乙胺(20 mmol)為縛酸劑,氯仿30 mL,于室溫反應(yīng)5 h;r=n(2) ∶n(乙醇胺); 酰氯化反應(yīng)條件：220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,氯仿30 mL,回流反應(yīng)7 h

n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,以三乙胺(20 mmol)為縛酸劑,氯仿30 mL,于室溫反應(yīng)5 h[酰氯化反應(yīng)條件：220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2,氯仿30 mL,回流反應(yīng)7 h],考察乙醇胺用量對(duì)酰胺化反應(yīng)的影響,結(jié)果見表2。由表2可見，適當(dāng)提高乙醇胺用量，可以提高收率和純度。但乙醇胺的沸點(diǎn)較高、水溶性好，回收難度較大，因此n(2) ∶n(乙醇胺)選擇1 ∶2比較合適。

(2) 縛酸劑

220 mmol,n(2) ∶n(乙醇胺)=1 ∶2,縛酸劑20 mol,氯仿30 mL,于室溫反應(yīng)12 h[酰氯化反應(yīng)條件同2.2(1)]，考察縛酸劑種類對(duì)酰胺化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

表 3 縛酸劑對(duì)酰胺化反應(yīng)的影響*Table 3 Effect of acid-receptor on acylamidation

*220 mol,n(2) ∶n(乙醇胺)=1 ∶2,縛酸劑20 mmol,氯仿30 mL,于室溫反應(yīng)12 h;其余反應(yīng)條件同表2

綜上所述，較適宜的酰氯化反應(yīng)條件為：220 mmol,n(2) ∶n(SOCl2)=1 ∶2，甲苯30 mL,于80 ℃反應(yīng)7 h；較適宜的酰胺化反應(yīng)條件為：n(2) ∶n(乙醇胺) ∶n(K2CO3)=1 ∶2 ∶1,氯仿30 mL,于室溫反應(yīng)12 h。

以較適宜的反應(yīng)條件為基礎(chǔ)作放大實(shí)驗(yàn)(22 mol),收率94.2%,純度99.01%。

[1] Vorbrueggen. Antiphlogistically active carboxylic acid derivatives and their medical application[P].EP 54 812,1983.

[2] Ginebreda Marti, Antonioy Elias Vilarelle, Eduardo. Process for preparation of aminoprofen[P].ES 2 023 585,1992.

[3] Villazon Meneses, Maria J, Sabater Sanmarti,etal. Preparation ofN-(β-hydroxyethyl)-dl-2-(4-isobutylphenyl)propionamide from ibuprofen[P].ES 2 007 236,1989.

[4] Ginebra Marti, Antonioy Elias Vilarelle, Eduardo. Process for preparation ofN-(2-hydroxyethyl)-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetamide(aminoprofen) by direct amidation[P].ES 2 028 601,1992.

[5] 張嫡群,紀(jì)慧敏,楊雙革. 氨布洛芬的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1994,25(12):535-538.

[6] Allegretti Marcello, Riccardo Bertini, Maria Candida Lesta,etal. 2-Arylpropionic CXC chemokine receptor 1 (CXCR1) ligands as novel noncompetitive CXCL8 inhibitors[J].2005,48(13):4312-4331.