任學敏, 李國華, 趙繼全, 路 露, 李紅亮

(河北工業(yè)大學 化工學院,天津 300130)

4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸(1)是第三代強效、安全抗過敏藥物鹽酸奧洛他定的重要中間體[1,2]。常用的合成方法有三種：(1) 以鄰甲基苯甲酸乙酯為原料，經(jīng)過N-溴代丁二酰亞胺(NBS)芐位溴代，再與對羥基苯乙酸乙酯縮合，水解，收率45%[3]; (2) 對羥基苯乙酸(2)與氫氧化鈉溶液反應生成二鈉鹽,再與苯酞(4)于180 ℃反應30 min，于225 ℃反應30 min，收率59%[4]; (3) 向2和4的DMF溶液滴加甲醇鈉的甲醇溶液，于130 ℃反應16 h，收率72%[5]。方法(1)反應步驟較長，產(chǎn)品收率低，且試劑NBS較昂貴，增加了生產(chǎn)成本；方法(2)無溶劑，僅靠加熱熔融進行反應，后期進行高溫反應時需升溫至225 ℃，且收率僅為59%；方法(3)采用了DMF作溶劑，相對前兩種方法優(yōu)點為反應步驟減少，反應溫度降低，但其反應時間較長(16 h)。

本文對方法(3)[5]進行了工藝改進。2與乙醇鈉反應制得對羥基苯乙酸二鈉鹽(3);3與4在N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中完成開環(huán)反應,合成了1(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證,收率78%,純度99%(HPLC)。改進后的工藝優(yōu)化了反應條件，反應時間由文獻[5]方法的16 h縮短至3 h，收率由72%提高到78%，使之更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

RYT-1型熔點儀(溫度計未校正);Bruker-400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；LC-10AT-VP型高效液相色譜儀(HPLC)。

2, 90.65%,日照力德士;苯酞,99%,國藥集團化學試劑有限公司;DMAC,分析純,天津市江天化工技術(shù)有限公司;無水乙醇,分析純,天津市科密歐化學試劑有限公司;15%乙醇鈉的乙醇溶液,自制。

1．2 合成

在三口燒瓶中新制15%乙醇鈉7.48 g(110 mmol)的乙醇溶液,攪拌下于40 ℃加入2 8.38 g(50 mmol)的DMAC(20 mL)溶液，加畢，于80 ℃反應30 min。蒸出乙醇，冷卻，于30 ℃加入48.80 g(65 mmol)的DMAC(20 mL)溶液，回流反應3 h(紅棕色溶液)。降溫,于100 ℃加水120 mL，冷卻,于10 ℃用濃鹽酸調(diào)至pH 1～2，析出淡黃色固體。靜置、過濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色粉末,用50%乙醇重結(jié)晶得乳白色針狀晶體110.12 g，收率78%,純度99%(HPLC), m.p.180.9 ℃～181.5 ℃(181℃～183 ℃[4]);1H NMRδ: 3.49( s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.44(t, 1H), 7.57(t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.91(d, 1H), 12.68(d, 2H)。

2 結(jié)果與討論

文獻[5]方法向2和4的DMF溶液中滴加甲醇鈉的醇溶液，進行一鍋法反應。在質(zhì)子性溶劑中，EtO-的親核性大于[2-H]-的親核性，更易與4發(fā)生副反應，生成EtO-與4的開環(huán)產(chǎn)物2-(乙氧基甲基)苯甲酸，導致1收率降低。鑒于此，本文將一鍋法反應改為分步法反應，先由2與乙醇鈉反應生成3，再加入4，避免了副反應的發(fā)生，從而使產(chǎn)品收率有所提高。

合成1的反應是一個親核取代反應，質(zhì)子性溶劑的存在將嚴重影響親核試劑的親核性，而極性的非質(zhì)子溶劑能夠溶劑化正離子，但卻難以溶劑化負離子，使負離子一直處于非溶劑化狀態(tài)，從而使其具有較強的親核能力[6]。因此，實驗選擇極性的非質(zhì)子溶劑。

文獻[5]方法于130 ℃反應時，二鈉鹽的溶解性較差，但隨著反應溫度的升高，其溶解度亦增加，從而易于反應的進行，因此，實驗從常用的沸點高于130 ℃的極性的非質(zhì)子溶劑DMF, DMAC, DMSO, 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，環(huán)丁砜中進行選擇。環(huán)丁砜在高于200 ℃時易發(fā)生熱解，而DMI作溶劑時，實驗發(fā)現(xiàn)易使1的醚鍵發(fā)生斷裂，故環(huán)丁砜和DMI均不予考慮。只選擇DMF, DMAC和DMSO進行對比實驗,結(jié)果見表1。從表1可以看出，DMF和DMAC作溶劑時的收率相對較高。其原因可能是由于DMF和DMAC中的胺通過對Na+的螯合作用，阻止了Na+與酚氧負離子形成親密離子對，使得酚氧負離子的親核性增強[7]。但DMF作溶劑時，反應后期有固體析出,TLC監(jiān)測表明析出的固體為產(chǎn)物與原料的混合物。原料隨產(chǎn)物析出，導致反應不完全，產(chǎn)品收率下降。DMAC作溶劑時，反應始終是均相的，收率較高。另外，從環(huán)保的角度來看，DMF雖然是目前應用較為廣泛的極性的非質(zhì)子溶劑，但是毒性很大，以肝損害為甚，相比而言，DMAC對眼睛刺激性、毒性較小[8]。DMAC作為DMF替代品的工業(yè)應用前景非常廣闊。因此，選擇DMAC作溶劑，不僅使收率提高，同時也滿足了環(huán)境保護的要求。

表 1 溶劑對收率的影響*Table 1 Effect of solvent on the yield

*于150 ℃反應3 h,其余反應條件同1.2

以DMAC作溶劑，其余反應條件同1．2，考察反應溫度對轉(zhuǎn)化率的影響，HPLC監(jiān)測實驗結(jié)果如圖1所示。由圖1可見，當反應溫度低于140 ℃時，反應體系達到平衡所需時間長，經(jīng)過有限的反應時間，在分離產(chǎn)物時反應體系離平衡位置尚遠，反應動力學控制。當反應溫度達到150 ℃～166 ℃時，經(jīng)過較短的反應時間，反應體系已經(jīng)平衡或已經(jīng)接近平衡，反應熱力學控制?？梢姡敎囟葟?40 ℃升至150 ℃時，反應達到平衡的時間大大縮短，反應速率加快，再升高溫度變化不明顯。因此，實驗選擇DMAC的回流溫度反應，不僅縮短了反應時間，還提高了轉(zhuǎn)化率。

Temperature/℃圖 1 反應溫度對收率的影響Figure 1 Effect of reaction temperature on the yield

綜上所述，本文在文獻[5]方法的基礎上優(yōu)化了合成4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸的工藝條件，將“一鍋法”改為分步反應，第二步反應的較適宜條件為：對羥基苯甲酸二鈉鹽50 mmol,苯酞65 mmol,N,N-二甲基乙酰胺40 mL,攪拌下回流反應3 h。

[1] 孫晉瑞,孫倩,于靜. 奧洛他定[J].齊魯藥事,2006,25(10):636-637.

[2] L Endre, L M DuBuske. The safety of olopatadine in children with seasonal allergic conjunetiritis[J].J Allergy Clin Immunol,2009,123(2):128.

[3] Dnaiel E Aultz, Grover C Helsley, David Hoffman,etal. Dibenz[b,e] oxepinalkanoic acids as nonsteroidal antiinflammatory agents.6,11-Dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepin-2-acetic acids[J].J Med Chem,1977,20(1):66-71.

[4] Kastujiro Uneo, Shiro Kubo, Hiroki Tagawa,etal. 6,11-Dihydro-11-oxodibenz [b,e]oxepin acetic acids with potent antiinflammatory activity[J].J Med Chem,1976,19(7):941-946.

[5] Thomas Bader, Hans-Ulrich Bichsel, Bruno Gilomenetal. Polymorphic forms of olopatadine hydrochloride and methods for producing olopatadine and salts thereof[P].US 20 070 232 814,2007.

[6] 惲魁宏,高鴻賓,任責忠. 高等有機化學[M].北京:高等教育出版社,1988.

[7] 彭振華,顧維章. 含胺或非質(zhì)子溶劑的醇鈉-醇溶液的酸性函數(shù)[J].化學通報,1982,(1): 27.

[8] 詹家榮,宋振,安國成. DMAC的市場分析及合成技術(shù)研究進展.[J]化學試劑,2008,30(8):578.