廖 欣 高 巖 楊華彬 鐘 桴

針對阻斷AngⅡ的血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體阻滯劑(ARB)在治療成人慢性腎臟病(CKD)方面，已證實其減少尿蛋白、保護腎功能的有效性及用藥安全性。然而在兒科CKD領域，尤其在中國，應用ACEI治療的相關資料及經(jīng)驗仍有限，ACEI在兒童用藥的有效劑量及耐受性已成為近年來關注的臨床熱點問題。何種劑量對兒童是安全的，中國兒童與歐美兒童是否具有同樣的耐受性等，值得進一步探討。福辛普利(fosinopril)是新一代ACEI，具有肝臟和腎臟雙通道消除的優(yōu)點,對于臟器功能相對不全的老年人和臟器功能發(fā)育尚未健全的兒童而言，無疑是屬于優(yōu)先考慮的藥物。檢索國內(nèi)外資料尚未發(fā)現(xiàn)兒童青少年患者使用該藥后出現(xiàn)嚴重不良反應的報道，但目前仍缺乏相關的大樣本研究的有力支持。為此，本研究觀察福辛普利治療兒童CKD的安全性，是否會引起低血壓、高血鉀及腎功能不全等不良反應，以期為臨床應用提供依據(jù)。

1 方法

1.1 納入標準 同時滿足以下條件者被納入：①符合2000年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組珠海會議制定的原發(fā)性激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)及IgA腎病的診斷標準；②24 h尿蛋白定量≥50 mg·kg-1·d-1；③入組前從未使用任何ACEI或ARB類藥物。

1.2 排除標準 符合以下任一項者被排除：①急性腎功能不全或急性腎功能衰竭患兒，包括腎前性和腎后性因素；②因腎動脈狹窄所導致的缺血性腎臟病變；③入組前已存在高鉀血癥，血K+≥6 mmol·L-1；④合并感染或多器官功能障礙的患兒。

1.3 倫理審核 本研究方案經(jīng)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會審核同意。

1.4 藥物 福辛普利片(商品名：蒙諾)，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：1011056，規(guī)格每片10 mg。

1.5 分組 本研究實施之初，由本文第一作者采用隨機數(shù)字表法對研究對象進行分組。但研究實施后由于臨床工作繁忙，由1人完成的難度較大，故由科室其他人員參與患兒的入組；同時考慮到隨機分組的實施難度較大，故改為以住院號分組，住院號末位1、4和7入福辛普利中劑量組，2、5和8入福辛普利低劑量組，3、6和9入對照組，0不參與分組。

1.6 干預 基礎治療：按照2000年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組珠海會議制定的《兒科常見腎臟病診治循證指南 》，SRNS患兒予甲潑尼龍口服、大劑量甲潑尼龍沖擊治療；IgA腎病患兒予潑尼松口服。用法簡述如下：甲潑尼龍1.2～1.6 mg·kg-1·d-1,口服8～12周,第3～6個月規(guī)律減量至4 mg·d-1維持；大劑量甲潑尼龍沖擊治療：15～30 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，連用3 d為1個療程，繼以甲潑尼龍0.8～1.6 mg·kg-1·d-1隔日頓服維持，間隔2周進行第2個療程沖擊治療，共使用3個療程；潑尼松片60 mg·m-2，隔日頓服3個月，減量至40 mg·m-2，隔日頓服3個月。

3組均予基礎治療，其中福辛普利中、低劑量組分別加用福辛普利0.3和0.1 mg·kg-1·d-1[1]；對照組不予福辛普利治療。3組均治療24周。

1.7 退出標準 治療過程中出現(xiàn)以下任一項者退出研究，并予停藥觀察：①血鉀>5.6 mmol·L-1,SCr>442 μmol·L-1或觀察過程中SCr升高大于基礎值的30%[2]；②持續(xù)血壓<80/50 mmHg或反復伴有頭暈、體位性低血壓等癥狀；③不可耐受的咳嗽；④合并全身重癥感染或多器官功能障礙等。

1.8 觀測指標 以開始治療后2、4、8、12、16、20和24周為隨訪時點。住院患兒在病房進行隨訪，已出院患兒電話聯(lián)系家長督促患兒按時來院隨訪。隨訪內(nèi)容包括：①采用電子血壓計測量患兒血壓，連續(xù)測量3次，計算均值；②行血常規(guī)、尿常規(guī)、SCr、肌酐清除率(CCr)、血K+和ALT檢測；③詢問家長患兒相關不良反應的發(fā)生情況，記錄眩暈、干咳和水腫等不良事件的發(fā)生情況。中途失訪患兒作為退出觀察不進入統(tǒng)計分析。每次隨訪結束時，均將相關隨訪內(nèi)容填入預先設計的病例數(shù)據(jù)收集表。

1.9 血壓判斷標準 兒童高血壓的定義：在不同時間內(nèi)有3次平均收縮壓和(或)舒張壓高于相應性別、年齡的P95。低血壓的定義：在不同時間內(nèi)有3次平均收縮壓和(或)舒張壓低于相應性別、年齡的正常限值的20%。

2 結果

2.1 一般情況 2008年2月至2009年8月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心腎內(nèi)科住院診斷為SRNS患兒共有62例、IgA腎病患兒共有43例，其中69例患兒(SRNS 56例，IgA腎病13例)符合納入標準進入研究，每組各23例。福辛普利中劑量組1例SRNS患兒在第16周合并肺部深部真菌感染并呼吸衰竭退出觀察；福辛普利低劑量組1例IgA腎病患兒在第7周合并急性腎功能衰竭退出觀察，失訪3例；對照組失訪9例。完成終點治療患兒55例進入分析。男36例，女19例；年齡1歲5個月至15歲，平均(8.3±4.8)歲。福辛普利中劑量組22例、福辛普利低劑量組19例，對照組14例，3組的基線資料具可比性(表1)。

表1 3組研究對象的基線資料

Notes M:male; F: female;IgAN:IgA nephropathy;SBP:systolic blood pressure；DBP:diastolic blood pressure；MAP:mean artery pressure;DPL:daily protein loss

2.2 治療前后血壓比較 至觀察終點，3組患兒無一例出現(xiàn)低血壓。治療期間的平均動脈壓比較如圖2所示，3組與治療前(0周時點)比較：福辛普利中劑量組在治療第4周已有下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.087)，在第8周時顯著下降(P=0.024)；福辛普利低劑量組第8周時平均動脈壓無顯著下降(P=0.081)，在第12周時明顯下降(P=0.035)；對照組在治療期間平均動脈壓無顯著變化(P=0.306)(圖1)。

圖1 3組患兒治療期間平均動脈壓變化

Fig 1 Variations of mean artery pressure during treatment among 3 groups

將福辛普利中、低劑量組合并按治療前基礎血壓分為正常血壓組及高血壓組，其中正常血壓組12例(29%)，高血壓組29例(71%)。觀察治療前后收縮壓、舒張壓和平均動脈壓的變化。結果顯示，正常血壓組治療前后血壓變化不明顯(P>0.05)；高血壓組治療后血壓(包括收縮壓、舒張壓及平均動脈壓)較治療前均顯著降低(P<0.05)。

BPBaseline/mmHg24weeksaftertreatment/mmHgPNormalBPSBP98±893±30．144(n=12)DBP69±864±30．255MAP80±874±30．203HypertensionSBP104±993±70．001(n=29)DBP67±662±60．018MAP80±672±60．004

Notes BP: blood pressure；SBP:systolic blood pressure；DBP:diastolic blood pressure；MAP:mean artery pressure

2.3 治療前后SCr、CCr及血K+比較 表3所示，至觀察終點，3組患兒的SCr、CCr及血K+均在正常范圍。福辛普利中、低劑量組血K+在治療后較治療前均有顯著升高(P分別為0.049和0.012)。3組SCr和CCr治療前后差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

Time/weekK+/mmol·L-1SCr/μmol·L-1CCr/mL·min·1．73m-2Fosinoprilmiddledosegroup(n=22) 04．0±0．640±14101±31 24．3±0．645±1291±18 44．2±0．444±7102±24 244．5±0．31)45±7129±37Fosinoprillowdosegroup(n=19) 03．8±0．431±12143±66 23．9±0．433±10131±43 44．0±0．538±56142±66 244．3±0．31)37±8167±94Controlgroup(n=14) 03．8±0．631±18111±43 24．0±0．4256±7130±52 44．0±0．527±6127±52 244．2±0．432±7127±63

Notes 1)P<0.05

2.4 治療前后24 h尿蛋白定量比較 至觀察終點福辛普利中、低劑量組和對照組24 h尿蛋白分別為(0.25±0.20)、(0.29±0.65)和(0.73±0.74)g，均較治療前顯著降低，其中福辛普利中劑量組24 h尿蛋白定量較治療前下降更顯著。

2.5 治療前后血常規(guī)及肝功能比較 至觀察終點，3組WBC、Hb、PLT及ALT均在正常范圍內(nèi)，治療前后差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表4)。

Time/wWBC/×109·L-1PLT/×109·L-1Hb/g·L-1ALT/U·L-1Fosinoprilmiddledosegroup(n=22) 013±6338±128140±1819±8 2410±2273±43139±1424±12Fosinoprillowdosegroup(n=19) 010±2327±66136±1517±4 2410±1310±46135±11154±44Controlgroup(n=14) 013±3370±23138±1614±4 2411±3336±139138±1816±5

2.6 不良事件發(fā)生情況 福辛普利中劑量組有1例患兒出現(xiàn)輕微干咳，但對生活和學習影響不大。福辛普利中、低劑量組中無一例因出現(xiàn)血管性水腫、皮疹等不良事件而停藥及退出觀察。

3 討論

ACEI已作為成人CKD患者的常規(guī)用藥，用于減少尿蛋白及改善和延緩腎臟病的進展。理論上，ACEI與血管緊張素酶(ACE) 結合抑制了ACE活性，同時還激活激肽釋放酶-緩激肽-前列腺素系統(tǒng)，起到舒張血管、抗血小板聚集的作用[3]。ACE以舒張腎小球的出球小動脈為主，可導致腎小球濾過壓降低從而引起腎小球有效濾過率下降[4]。在休克、心力衰竭、腎動脈狹窄等情況下使用ACEI甚至可出現(xiàn)一過性或永久性腎功能損害。另外，RAAS被阻斷，醛固酮保鈉排鉀的作用減弱可進一步增加出現(xiàn)高鉀血癥的風險。ACEI還可導致體內(nèi)尤其是肺組織內(nèi)緩激肽和前列腺素生成增多，使得機體出現(xiàn)刺激性干咳的癥狀[5]。

ACEI作為一種降壓藥被應用于臨床，因此本研究中探討了福辛普利對CKD患兒血壓的影響。結果顯示，福辛普利中、低劑量組血壓均較對照組有明顯下降，福辛普利中劑量組降壓顯效時間較低劑量組提前了4～6周，但兩組的降壓程度差異不大。治療前有高血壓的患兒經(jīng)過福辛普利治療后血壓顯著下降，但治療前正常血壓患兒的血壓變化不大，與Yi等[6]研究結果不一致，可能與該研究納入的是正常血壓的患兒有關。提示福辛普利具有降壓的作用，但不會導致正常血壓的下降。余學清等[7]報道了賴諾普利治療40例輕度蛋白尿IgA腎病患兒，治療2年僅4例患兒因出現(xiàn)血壓降低而減量，減量后血壓恢復正常，提示福辛普利對正常血壓的CKD患兒產(chǎn)生低血壓的可能性較小。

關于ACEI減輕CKD患兒尿蛋白的機制尚不清楚，可能部分依賴于ACEI的血流動力學效應，以減小腎小球基底膜孔隙直徑及改善孔隙對濾過蛋白的選擇性。本研究結果顯示，3組患兒治療后24 h尿蛋白定量較治療前均有改善，福辛普利組的改善程度優(yōu)于對照組，而福辛普利中劑量組24 h尿蛋白下降幅度最高，提示福辛普利中劑量組可能有更好的療效。

有關ACEI治療成人腎臟疾病的研究[8]發(fā)現(xiàn)，ACEI能使患者的SCr及血K+在治療初期有限度的升高，SCr多在2～4周趨于穩(wěn)定，且多數(shù)增加在基礎值的30%內(nèi)。然而在成人患者研究中所觀察到的SCr升高現(xiàn)象在患兒中并不十分顯著，本研究顯示，雖然血K+及SCr在治療后有不同程度的升高，但仍在正常范圍，且SCr和CCr在治療過程中沒有明顯改變。Seeman等[9]應用雷米普利治療CKD患兒6個月，除證實降低尿蛋白及高血壓的結論外，未見血K+和SCr在治療過程中升高。Yi等[6]研究顯示，CKD患兒的SCr在福辛普利治療前后無明顯變化。提示：①ACEI對CKD患兒腎血流及腎內(nèi)壓降低的影響可能不如成人顯著，其降低尿蛋白作用可能更依賴于其非血流動力學效應；②CKD患兒病程相對較短，血K+及SCr可維持在正常范圍，故福辛普利導致腎血流降低而影響腎功能的不良反應不明顯。

近年來國外有研究報道[10]，ACEI可影響促紅細胞生成素(EPO)抑制紅細胞生成，可致Hb下降，但對此仍存在較多爭議。本研究未發(fā)現(xiàn)福辛普利治療患兒存在Hb下降的情況，是否與觀察時間較短或樣本量較小有關，尚有待進一步研究。另外本研究入組患兒的WBC、PLT及ALT在治療期間均在正常范圍，提示福辛普利治療CKD患兒24周未見對骨髓及肝臟的不良影響。

本研究的不足之處和局限性：①對照組失訪率較高，可能對本研究結論產(chǎn)生一定影響；②福辛普利應用時間僅24周，因此遠期的安全性尚不明確。

結論：福辛普利0.3 mg·kg-1·d-1治療CKD患兒24周,未見低血壓、急性腎功能不全、高鉀血癥、劇咳、骨髓抑制及肝功能損害等嚴重不良反應。

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