郭曉強

講師，解放軍白求恩軍醫(yī)學院生化教研室，石家莊 050081

20世紀下半葉，人類平均壽命得到極大提高，這一方面得益于相對和平的環(huán)境減少了戰(zhàn)爭引起的巨大人員傷亡，另一方面則在于人類社會的全面進步，尤其是醫(yī)學的快速、迅猛發(fā)展發(fā)揮了尤為重要的作用。藥物學是醫(yī)學中快速發(fā)展的學科之一，大量新藥的研發(fā)成功和推廣應用在許多疾病的防治方面都發(fā)揮了極為重要的作用。藥物學的蓬勃發(fā)展得益于許多藥物學家的艱苦努力，其中被譽為“分析藥物學之父”的英國科學家詹姆斯·懷特·布萊克爵士（Sir James Whyte Black）貢獻最為卓越，他先后成功開發(fā)了兩種世界上最暢銷的處方藥，分別為治療心臟病的腎上腺素β－受體阻斷劑和治療胃潰瘍的組胺H2拮抗劑，在新藥研制過程中他引入了新的理念，從而引發(fā)了藥物設計思路的一場革命。由于這些貢獻，布萊克與另外兩位科學家分享了1988年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎［1］。

選擇醫(yī)學

1924年6月14日，布萊克出生于英國蘇格蘭的拉納克郡（Lanarkshire），是家中的第4子，父親是一位采礦工程師。小時候，布萊克家庭條件并不富裕，因此對自己的將來也沒有什么詳細規(guī)劃，甚至由于大學學費的問題而打算放棄進一步深造。但15歲那年，布萊克在一位高中數(shù)學老師的勸說下參加了蘇格蘭圣·安德魯大學（St Andrews University）的入學考試，意外得到一份大學獎學金，從而可以幫助自己完成大學學業(yè)。

進入大學后，布萊克選擇醫(yī)學作為專業(yè)，之所以如此，是受到哥哥的影響。布萊克哥哥上大學期間常將課本帶回家中，其中的生理學教材極大地激發(fā)了布萊克的興趣，他從而確定了學科方向。盡管選擇了醫(yī)學，但布萊克面對病人受疾病折磨出現(xiàn)痛苦表情而自己又無能為力時，常感覺有點殘忍，因此認為從事基礎醫(yī)學科研可能更適合自己。大學期間，布萊克還學習了一些基礎課程，像化學、物理學和動物學等，這些內(nèi)容為將來從事藥物研發(fā)奠定了基礎。

1946年，布萊克從圣·安德魯大學畢業(yè)，并獲得醫(yī)學學位，隨后加入生理系加里（Robert Garry）教授的實驗室進行工作。加里教授給布萊克介紹了一些簡單的科研思想，這對將來的設計思路具有重要幫助。加里實驗室主要進行小腸選擇性糖吸收的機制，而經(jīng)碘乙酸鈉處理后這種選擇性消失。布萊克對此現(xiàn)象很感興趣，他想知道碘乙酸是否僅僅是一種普通的有毒物質(zhì)，還是通過其他機制來實現(xiàn)生理效應，在此過程中，布萊克開始接觸抑制劑方面的知識。

詹姆斯·布萊克爵士

由于結(jié)婚和大學教育而欠下一些債務以及不太理想的學術(shù)前景，1947年底，布萊克和新婚妻子來到新加坡，成為德魯國王第七學院醫(yī)學院（King Edward VII College of Medicine）的一名講師。在擔任講師的三年中，布萊克主要講授生理學，同時還嘗試了一些基本生理學實驗，開始了獨立的科學研究。

新加坡之旅使布萊克償還了全部債務，同時還結(jié)交了許多朋友，也學到了很多新的知識。1950年，布萊克回到倫敦，在加里教授的幫助下，布萊克順利加入到格拉斯哥大學（University of Glasgow）獸醫(yī)學院，并進入生理系，開始了自己真正意義的科研生涯［2］。

從事藥學

布萊克在格拉斯哥大學建立了一個最先進的生理學實驗室，配備了當時最先進的心血管技術(shù)。布萊克堅信當集中思想做一項特定事情的時候就可以做得很好，因此在自己積極獻身科研的同時還鼓勵同事加入他的研究團隊。最值得提及的是布萊克成功說服了兩位學術(shù)型外科醫(yī)生喬治·史密斯（George Smith）和亞當·史密斯（Adam Smith）進行合作。布萊克與亞當一起研究了5－羥色胺對組胺增加胃液分泌效應的影響［3］，這項內(nèi)容為第2個新藥的開發(fā)奠定了基礎。布萊克與喬治則關(guān)注心血管疾病的治療問題。

布萊克對心血管疾病尤其是心絞痛的研究一方面來自于個人原因，而更多的來自于職業(yè)原因。布萊克的父親死于一次車禍后引起的心臟病，親人喪生的痛苦使他選擇這個作為研究方向；另一方面心絞痛在當時是一種較為嚴重的疾病，其發(fā)生原因是心臟的需血量超過冠狀動脈的供應量從而導致心率增加和心臟供氧量不足。當時用于治療心絞痛的許多藥物都是擴張血管藥物，特別是亞硝酸鹽類，這些藥物通過促進血液供應而增加氧運輸?shù)叫呐K，這也是導致頭痛等副作用的原因。為了尋找治療心臟病的藥物，布萊克提出自己的假說，通過減少心臟需氧量也可實現(xiàn)治療目的，而此時阿爾奎斯特（Raymond Ahlquist）的雙受體假說對布萊克下一步的工作發(fā)揮了極為重要的作用。

1894年，腎上腺素被發(fā)現(xiàn)并在隨后的研究中闡明了其生理學效應，注射腎上腺素可導致機體心跳過速和血壓升高雙重效應，而當時的抗腎上腺素／去甲腎上腺素藥物只抑制血壓升高，不影響心跳過速，這種機制當時科學界無法提出一個合理的解釋。1939年，科學家提出交感神經(jīng)理論（sympathin theory）來解釋這種現(xiàn)象，即尚有多種未發(fā)現(xiàn)的交感神經(jīng)物質(zhì)參與了腎上腺素／去甲腎上腺素的生理效應，它們中的不同成分與腎上腺素協(xié)同作用從而發(fā)揮不同的生理效應，但隨后的研究未證實這個理論［4］。

1948年，阿爾奎斯特提出了雙受體理論，他認為在不同組織存在不同的腎上腺素受體，從而介導了不同的生理效應，將介導血壓升高的稱為α－受體，而介導心跳過速的稱為β－受體［5］。阿爾奎斯特并非采用藥理學領(lǐng)域通常的實驗方法得到，而是應用邏輯推理的方法獲得，因此未得到科學界的普遍認可。許多研究人員認為受體僅僅是一個抽象的概念，是假想的一種成分，現(xiàn)實中并不存在。但是隨著時間的流逝，部分藥物學家開始逐漸接收受體概念，在1954年出版的一本藥物學教科書中將雙受體理論寫入其中，而恰巧布萊克在為學生準備一個講座時看到了這部分內(nèi)容，他立刻就被這個新奇概念所吸引，并敏銳意識到這個理論在藥物研制中擁有著巨大潛力。

1956年，布萊克著手準備進行心臟病治療藥物開發(fā)的研究工作，他的基本思路為：心肌氧的消耗由體動脈壓和心率二者共同決定，而減少體動脈壓存在巨大危險，可導致心肌梗塞的發(fā)生，而降低主要由植物神經(jīng)決定的心率相對安全的多，由于腎上腺素通過β－受體增加了心率，因此抑制β－受體的活性則可降低心率，從而實現(xiàn)治療心臟病的目的。1956年，布萊克正式開始了尋找腎上腺素β－受體阻斷劑的計劃，然而學校無法給予足夠的財力支持，因此他和帝國化學工業(yè)（Imperial Chemical Industries，ICI）制藥公司的負責人取得聯(lián)系，而當時ICI正在進行治療心臟病藥物的研制，對布萊克的計劃很感興趣，從而招募布萊克加入新成立的實驗室著手進行新藥的研發(fā)。事實上，布萊克更愿意在學校進行新藥的探尋，因為在當時進入工業(yè)領(lǐng)域是科研人員的一個禁忌，如果想成為一個好的科學家，就不應該加入工業(yè)。但是現(xiàn)實條件并不允許，學校的不支持使他沒有選擇余地，他不得不離開自己熟悉并且工作了8年的格拉斯哥大學實驗室進入到新的環(huán)境。

普萘洛爾的研發(fā)

1958年，布萊克正式加入ICI公司，全面啟動搜尋β－受體阻斷劑的計劃。當時制藥工業(yè)最受青睞的研究方法是建立化學家團隊進行秘密工作，耗費巨大的經(jīng)費。這個團隊需要合成并研究大量化合物，同時還需建立一支數(shù)百人的生物學家構(gòu)成的團隊進行這些化合物的測試，以尋找最有希望的藥物候選分子。布萊克引入了一個全新方法來取代這種無計劃的搜尋過程，他構(gòu)思了這種新藥精確的生化特異性，在此基礎上尋找相關(guān)的化合物。布萊克被分派了一位杰出化學家斯蒂芬森（John Stephenson）作為助手，從而極大地加快了研發(fā)速度。斯蒂芬森給布萊克講授現(xiàn)代有機化學的新知識，讓布萊克理解如何獲得一個自己感興趣且有生物學效應的有機分子，并且如何對這個分子進行改造等，而布萊克也讓斯蒂芬森獲知了許多藥物學方面的知識，以便更好地將有機分子應用于藥物開發(fā)。在ICI工作的幾年中，布萊克掌握了許多重要的研發(fā)技巧，他可以巧妙地將不同學科整合，高效地從研究向開發(fā)轉(zhuǎn)變甚至進一步實現(xiàn)工業(yè)化，這些技巧使布萊克的工作更加富有成效。

通過查找文獻，布萊克和斯蒂芬森發(fā)現(xiàn)一篇論文，報道二氯異丙腎上腺素（dichloroisoprenaline，DCI）可以發(fā)揮長效的支氣管擴張效應。已知DCI是異丙腎上腺素的類似物，而異丙腎上腺素可通過激活腎上腺素β－受體發(fā)揮作用，因此DCI就具有作為β－受體阻斷劑候選分子的特點。布萊克和斯蒂芬森立刻合成了DCI，隨后觀察其在體外對豚鼠心臟的生物學效應。然而實驗中發(fā)現(xiàn)DCI擁有和異丙腎上腺素類似的激活效應，但布萊克確信自己的思路沒有問題，因此隨后改進了體外檢測系統(tǒng)，以增加實驗的靈敏度。這次結(jié)果發(fā)現(xiàn)DCI沒有激活效應，但是只有部分抑制效應，不是他們尋找的最佳化合物，但DCI的作用激發(fā)了他們在此基礎上進行化合物的合成和篩選工作。

布萊克的研究利用化學結(jié)構(gòu)－生物活性關(guān)聯(lián)的方法來改進DCI，他們推理苯環(huán)在DCI活性中發(fā)揮著重要作用，添加苯環(huán)可能使抑制作用更為顯著，因此將2個氯原子由苯環(huán)所代替而合成了丙萘洛爾（pronethalol）。離體試驗發(fā)現(xiàn)丙萘洛爾比DCI具有更強的β－受體阻斷活性，且具有選擇性，對α－受體沒有抑制作用，臨床研究也獲得相似的結(jié)果，丙萘洛爾可減少心絞痛病人的心率，同時增加患者的運動耐受。1963年，丙萘洛爾投放市場，商品名為萘心定（Alderlin）。但是布萊克認為應該對該化合物進行慎重考慮，尤其是藥物毒性方面更需要深入研究。1963年4月，毒性試驗顯示丙萘洛爾具有致小鼠胸腺腫瘤的能力，因此該藥物被緊急叫停。在開發(fā)丙萘洛爾的同時，布萊克還在尋找更為有效的β－受體阻斷劑，直到1962年11月，才發(fā)現(xiàn)普萘洛爾（propranolol）比丙萘洛爾的β－受體阻斷活性高20倍，且不具備明顯的副作用［6］。1964年，普萘洛爾開始大規(guī)模生產(chǎn)和銷售，商品名為心得安（Inderal）。心得安的推廣應用極大地改變了心血管醫(yī)學的面貌。大量的臨床數(shù)據(jù)表明其在心絞痛和心跳過速方面有重要療效，此外還對高血壓和心肌梗塞等有重要作用，研發(fā)至今已經(jīng)挽救了成千上萬人的生命，成為當時銷售量第一的藥物。普萘洛爾的開發(fā)不僅具有重要的臨床意義，而且還開創(chuàng)了β－受體生理學的研究。深入研究發(fā)現(xiàn)，β－受體還可進一步被分為兩類，即β1和β2，每一種可被不同的藥物影響，從而使藥物靶向治療效應更為明顯［7］。

普萘洛爾的發(fā)明還極大推動了藥物發(fā)展的步伐，改變了制藥工業(yè)在醫(yī)學領(lǐng)域的地位和作用。β－受體阻斷劑的發(fā)現(xiàn)被認為是20世紀臨床醫(yī)學和藥物學最重大的貢獻之一。

圖1 普萘洛爾及其相關(guān)化合物

甲氰咪胍的研發(fā)

1963年，隨著腎上腺素β－受體阻斷劑普萘洛爾的開發(fā)成功，布萊克開始了新的挑戰(zhàn)，他認為心臟病藥物計劃接下來的工作就是花費更多的時間對新生的普萘洛爾進行技術(shù)支持和改進。布萊克對此過程缺乏興趣，他開始考慮啟動一項類似于β－阻斷劑計劃的新項目，而這次的重點在胃腸道疾病的治療，但ICI公司對此項目缺乏興趣，這使布萊克決定尋找新的單位。恰巧布萊克在ICI的同事佩吉特（Edward Paget）于1963年加入史克制藥公司（Smith，Kline and Frenc，SK＆F）（現(xiàn)為葛蘭素史克，Glaxo Smith Kline），他勸說布萊克也加入史克公司啟動一項新的研究計劃。1964年，布萊克離開ICI，正式成為史克公司的成員，并啟動了組胺受體抑制劑的研究，以尋找治療胃潰瘍的新藥。

組胺是組氨酸脫羧基作用的產(chǎn)物，存在于全身各個組織，在過敏反應如花粉病等過程中釋放，可刺激胃酸分泌、增加心率等多重生物學效應。初步研究表明組胺也可能存在兩種受體，分別為H1和H2，其分別介導了組胺不同的生理效應。20世紀60年代，胃潰瘍是一種嚴重威脅患者健康的疾病，患者需要常年忍受飯后或夜晚的劇烈疼痛，如未得到有效治療，部分患者可出現(xiàn)嚴重出血，甚至死亡。當時的主流科學界認為胃潰瘍發(fā)生的主要原因是胃酸分泌過多，因此藥物治療的方案就是服用堿性藥物，但緩解作用非常有限，通過手術(shù)進行部分胃切除成為最后的方法，因此尋找胃潰瘍的藥物治療具有十分重要的意義?？紤]到組胺的促胃酸分泌效應，抑制組胺的該效應將對胃潰瘍的治療具有重要意義。在借鑒腎上腺素β－受體阻斷劑成功經(jīng)驗的基礎上，尋找組胺受體抑制劑被看做尋找治療胃潰瘍藥物的最佳策略。

組胺是一種帶有短側(cè)鏈的環(huán)狀結(jié)構(gòu)（見圖2），布萊克的第1個想法是通過修改化學基團而改變環(huán)狀結(jié)構(gòu)。為了更好地完成該計劃，布萊克召入了化學家杜蘭特（Graham Durant）、加內(nèi)林（Robin Ganellin）、艾米特（John Emmett）以及藥物學家帕森斯（Mike Parsons）共同進行研究。他們首先合成了一系列組胺類似物，然后聯(lián)合體外和體內(nèi)試驗檢測這些化合物對組胺的拮抗效果。布萊克研究小組首先篩選到一種組胺類似物——4－甲基組胺，但它不僅不抑制組胺，反而對組胺活性具有激活效應，特別是這種激活效應只針對胃酸分泌，而不對其他生物學效應有效，這進一步證明了組胺存在至少兩種受體［8］，更加堅定了藥物的研發(fā)目標，該計劃也被重新命名為H2受體計劃。

然而，隨后的化合物篩選發(fā)現(xiàn)，尋找和合成潛在的組胺拮抗劑比想象的要困難得多。到1968年，已有200多種化合物被制備，然而隨后的藥物學實驗未證實任何一種擁有抗組胺效應。帕森斯認為，可能組胺的體外檢測系統(tǒng)靈敏度不高的緣故，因此修改檢測方案后對原來的化合物進行了重新測試，結(jié)果從中找到一種擁有部分拮抗活性的化合 物——脒基組胺（Guanyl－h(huán)istamine），遺憾的是該化合物擁有極大的副作用，臨床測試于1974年停止。布萊克在此基礎上又進行了兩年艱苦工作，篩選到第一個擁有完全組胺H2受體抑制活性且安全的化合物——布立馬胺（burimamide）。盡管布立馬胺體外實驗非常理想，遺憾的是體內(nèi)生理pH值下卻完全沒有活性。布萊克的團隊不得不對布立馬胺的結(jié)構(gòu)進行了修飾，從而獲得了一種新的化合物——甲硫咪胺（metiamide）。甲硫咪胺在體內(nèi)和體外均具有抑制H2受體的活性，尤其在抑制胃酸分泌方面比布立馬胺高10倍以上。

1973年，甲硫咪胺開始了臨床試驗，結(jié)果令人非常鼓舞，胃潰瘍可在3周內(nèi)治愈，從而避免了進行手術(shù)的危險，然而試驗中部分服藥病人出現(xiàn)粒細胞缺乏癥的副作用，使甲硫咪胺無法作為治療藥物進行推廣。布萊克小組研究發(fā)現(xiàn)，這是因為甲硫咪胺結(jié)構(gòu)中帶有硫脲基團的緣故，因此通過用氰基胍基團代替硫脲基團而得到了新的化合物——甲腈咪胍（cimetidine）。

隨后對甲腈咪胍進行了臨床測試，結(jié)果每項指標都非常理想，因此于1975年11月投放市場，商品名為胃泰美（Tagamet）。胃泰美在治療胃潰瘍方面顯示出極好的效果，通過抑制胃酸分泌而促使?jié)兛焖俸蜔o痛愈合，從而革新了胃潰瘍的治療，藥物使用顯著減少了胃穿孔和出血性潰瘍對外科治療的需求，很快獲得醫(yī)生和病人的極大歡迎，到1986年，胃泰美的銷售收入達到10億美元，超越心得安一躍成為世界第一的處方藥。

圖2 甲氰咪胍及其相關(guān)化合物

治療胃潰瘍的一個更大進展來自于兩位澳大利亞科學家馬歇爾（Barry Marshall）和沃倫（Robin Warren）在20世紀80年代的一項發(fā)現(xiàn)，證明幽門螺旋桿菌是造成胃潰瘍發(fā)生的主要原因，因此目前胃潰瘍的治療重點在于應用抗生素，兩位科學家也因此項發(fā)現(xiàn)而分享了2005年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎［9］。但是，胃泰美在治療胃潰瘍中的作用以及在H2受體研究中的重要性是不言而喻的。

重要榮譽

1973年，布萊克在完成甲腈咪胍開發(fā)后，離開史克公司而加入英國倫敦大學學院，擔任藥理學系主任和教授。1978年，由于資金缺乏而無法支持自己研究的緣故，布萊克重新回到工業(yè)界，加入維爾康研究實驗室（Wellcome Research Laboratories），擔任治療研究室的主任，但因為和老板在研究中存在巨大分歧，1984年，布萊克再次選擇離開，加入倫敦大學國王學院醫(yī)學院瑞恩研究所（Rayne Institute），擔任分析藥物學教授。1988年，布萊克建立了自己的實驗室和詹姆斯·布萊克基金會，領(lǐng)導著25位科學家進行藥物研發(fā)，開發(fā)包括用于進行胃癌預防的胃泌素抑制劑在內(nèi)的藥物，1993年布萊克退休，但仍擔任學校的榮譽教授。1992年到2006年，布萊克擔任蘇格蘭鄧迪大學（University of Dundee）的校長。2006年，為了紀念布萊克對學校的貢獻，鄧迪大學建造了詹姆斯·布萊克中心，主要用于癌癥、熱帶病和糖尿病等方面的研究。

布萊克在藥物學領(lǐng)域的卓越貢獻為他贏得了許多重要榮譽。1988年，布萊克由于“藥物治療新原則的發(fā)現(xiàn)”而與埃利昂（Gertrude Elion）和希欽斯（George Hitchings）分享了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，后兩位科學家通過開發(fā)核苷酸類似物而革新了癌癥和病毒性疾病的治療。此外，布萊克還獲得美國拉斯克臨床醫(yī)學獎（1976年）、穆拉德獎（Mullard Award，1978 年）、Artois－Baillet Latour健康獎（1979年）、沃爾夫醫(yī)學獎（1982年）和英國皇家獎章（2004年）。1981年，布萊克被授予爵位，2000年又被英國女王授予英國最高獎——一等勛章（Order of Merit）。布萊克是英國皇家學會會員（1976年）和美國科學院外籍院士（1991年）。

2010年3月22日，布萊克在長期疾病后去世，享年85歲，許多雜志和報紙都刊發(fā)了布萊克的訃告［10－11］。美國心臟病協(xié)會主席克萊德·楊西（Clyde Yancy）評論為，布萊克發(fā)明的β－受體阻斷劑使數(shù)百萬人受益，是少有的具有里程碑意義的成就之一。鄧迪大學副校長多萬尼斯（Pete Downes）的評論是，布萊克是一位偉大的科學家，而且還稱得上是一位偉人。英國廣播公司將布萊克描述為20世紀最偉大的蘇格蘭科學家之一。特別值得提及的是，布萊克的發(fā)明為藥物公司帶來了成千上萬的利潤，而他自己從中只獲得極少一部分獎勵。

布萊克新藥的發(fā)明及應用的方法革新了藥物研制的進程，極大推動了藥物學的迅猛發(fā)展，從而為人類健康提供了可靠的保障，是20世紀藥物學領(lǐng)域一位卓越的大師。

（2010年11月29日收到）

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