朱斌，柳茵，劉維軍，李琳

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)是由多種細(xì)胞分泌的一類具有多重生物學(xué)效應(yīng)的生長因子，廣泛存在于動物正常組織細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞中。TGF-β的生物學(xué)功能異常復(fù)雜，在多種組織細(xì)胞的增殖分化、間質(zhì)形成、組織損傷修復(fù)、骨質(zhì)再生、胚胎發(fā)生中起著關(guān)鍵性作用［1］。哺乳動物中的 TGF-β 有 3 種，分別為 TGF-β1、TGF-β2 和TGF-β3。TGF-β1對心血管系統(tǒng)而言是最重要的異構(gòu)體，多在內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞中表達(dá)［2］。TGF-β2常在上皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá):TGF-β3往往在間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)［3］。TGF-β1的生物學(xué)作用:影響細(xì)胞增殖和血管生成、脂代謝、纖維化和免疫調(diào)節(jié)等各種生物過程［4-5］。TGF-β1參與冠狀動脈粥樣硬化的形成和狹窄、心肌梗死后重塑等過程，是心血管病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

1 TGF-β1的激活途徑及受體

最初，細(xì)胞分泌的是由TGF-β1二聚體、潛伏相關(guān)肽及潛伏 TGF-β結(jié)合蛋白組成的大復(fù)合物，此復(fù)合物無生物活性，不能結(jié)合到 TGF-β1 受體上［6］。血管內(nèi)TGF-β1的激活需要成對堿性氨基酸酶樣前蛋白轉(zhuǎn)化酶、尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物和6-磷酸甘露糖胰島素樣生長因子Ⅱ等相互作用［7］。尤其成對堿性氨基酸酶樣前蛋白轉(zhuǎn)化酶涉及動脈損傷后 TGF-β1 的激活［8］。激活的 TGF-β1 通過結(jié)合至TGF-β1Ⅱ型受體(TβR-Ⅱ)激活細(xì)胞信號途徑，再與其Ⅰ型受體(TβR-Ⅰ)相結(jié)合，形成異源三聚體［9］。異源三聚體復(fù)合物的形成引起TβR-Ⅱ和 TβR-Ⅰ細(xì)胞內(nèi)側(cè)端絲氨酸-蘇氨酸激酶激活以及Smad2信號途徑的激活［10］。TβR-Ⅰ的激活后使 Smad2磷酸化(Smads家族蛋白在將TGF-β信號從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的過程中起到關(guān)鍵性作用，且不同的Smad介導(dǎo)不同的 TGF-β家族成員的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，TGF-β作為配體形成的受體復(fù)合物，激活Smads進(jìn)入核內(nèi)，共同激活或抑制它們調(diào)節(jié)的靶基因的轉(zhuǎn)錄)，磷酸化后的 Smad2與Smad3、Smad4形成的復(fù)合物隨后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)通過與轉(zhuǎn)錄因子相互作用或直接作用于DNA，從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)［11］。此外，發(fā)現(xiàn)TGF-β1是通過 Smad途徑發(fā)揮生物作用，涉及到p38、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun N-末端激酶(JNK)和蛋白激酶C系統(tǒng)［12］。在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中均有 TβR-Ⅱ和 TβR-Ⅰ的表達(dá)，TGF-β1 通過與受體相結(jié)合，通過Smad依賴或非依賴途徑發(fā)揮作用［12］。

2 抗炎

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)不穩(wěn)定斑塊的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是偏心性斑塊和活躍的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)使斑塊的脂質(zhì)核心擴(kuò)大、纖維帽變薄、細(xì)胞凋亡，加重斑塊不穩(wěn)定性，故抑制炎癥反應(yīng)成為治療冠心病的新思路。而 TGF-β1能中和炎性細(xì)胞因子，具有抗炎作用，發(fā)揮抗冠心病的作用。研究表明:對女性冠心病患者血清TGF-β1檢測結(jié)果分析發(fā)現(xiàn):冠狀動脈造影顯示有2支或2支以上血管病變者與單獨(dú)1支血管病變者相比，血清TGF-β1水平明顯降低，且血清TGF-β1水平能反映大部分患者冠狀動脈(冠脈)的病變程度［13］。同樣對絕經(jīng)后冠心病婦女進(jìn)行冠狀動脈造影檢查和TGF-β1檢測，發(fā)現(xiàn)隨著病變血管(狹窄≥50%)數(shù)量的增加，血清TGF-β1水平呈下降趨勢，確診冠心病患者檢測血漿 TGF-β1水平，經(jīng)過長達(dá)3年的跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)高水平組存活期間心血管事件發(fā)生率、冠脈介入率明顯低于低水平組，提示血漿TGF-β1濃度對冠心病的預(yù)后有預(yù)測作用［14］。其水平的降低更易于斑塊的破裂和血栓的形成，從而體現(xiàn)在冠心病患者中的保護(hù)作用。

3 在脂質(zhì)代謝中的作用

低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白以其天然和氧化形式被巨噬細(xì)胞所攝取，后者轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞沉積于動脈內(nèi)膜，在斑塊的發(fā)展中起重要作用。TGF-β1對極低密度脂蛋白殘基攝取所需的兩個關(guān)鍵要素，脂蛋白脂肪酸和 LDL受體的活性及表達(dá)產(chǎn)生抑制;降低清除受體的表達(dá)使膽固醇成分減少，上調(diào)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)載體使膽固醇外流增加;抑制由氧化的極低密度脂蛋白殘基誘發(fā)的泡沫細(xì)胞的形成，起到抗粥樣硬化的作用。Argmann等［15］在小鼠動脈粥樣硬化模型中發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可抑制巨噬細(xì)胞LDL殘體或氧化的極低LDL殘體，減少高密度脂蛋白(HDL)與巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的結(jié)合。Zuckerman等［16］在載脂蛋白-E和LDL受體剔除的非動脈粥樣硬化小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，TGF-β1通過抑制巨噬細(xì)胞清道夫受體B的表達(dá)而減少HDL與巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的結(jié)合，抑制巨噬細(xì)胞的炎癥應(yīng)答。故其抗炎特性表明其可能具有抗粥樣硬化作用。

4 對細(xì)胞外基質(zhì)的影響

TGF-β1長時間被認(rèn)為是細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix，ECM)最重要的調(diào)節(jié)因子。在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞中，低濃度TGF-β1增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成，比如纖維連接蛋白、膠原蛋白、結(jié)締組織生長因子和纖溶酶原激活物抑制劑1。TGF-β1誘導(dǎo)的ED-A型纖維連接蛋白能提高平滑肌肌動蛋白和膠原Ⅰ型蛋白的表達(dá)［17］。纖溶酶原激活物抑制劑1是一種絲氨酸蛋白酶抑制蛋白，能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)。Otsuka等［18］用大鼠模型發(fā)現(xiàn)，TGF-β1過度表達(dá)引起纖溶酶原激活物抑制劑1產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)膜增厚。Stow等［19］將腺病毒高表達(dá)的TGF-β1基因轉(zhuǎn)導(dǎo)到小鼠的心臟成纖維細(xì)胞，TGF-β1合成增加，Ⅲ型膠原mRNA表達(dá)也增加;TGF-β1通過刺激纖維蛋白酶原激活抑制劑的產(chǎn)生而促進(jìn)ECM的降解。因此，TGF-β1打破了ECM合成和降解的平衡使ECM增多;它能夠穩(wěn)定斑塊及促進(jìn)心肌組織損傷后的修復(fù)，但也參與再狹窄的形成，使器官組織纖維化，TGF-β1也被稱為冠心病的“雙刃劍”。

5 對血管平滑肌的作用

血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的活化、增殖和遷移是動脈粥樣硬化病變發(fā)展的必要條件［20］。在生理狀態(tài)下，VSMCs合成并分泌膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)維持血管的正常結(jié)構(gòu)和功能。但是粥樣斑塊形成早期，VSMCs從血管中膜遷移至內(nèi)膜，進(jìn)而增殖并發(fā)生表型變化，合成并分泌ECM、釋放多種生長因子、細(xì)胞因子，還可攝取脂質(zhì)成為肌源性泡沫細(xì)胞。經(jīng)過長時間的發(fā)展，VSMCs最終和其他細(xì)胞一起形成阻礙血流的巨大粥樣斑塊。平滑肌細(xì)胞增生情況取決于血小板源性生長因子(PDGF)和TGF-β1之間的平衡:PDGF刺激平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生并游移到內(nèi)膜;TGF-β1刺激結(jié)締組織增生，拮抗PDGF，抑制平滑肌細(xì)胞增生和遷移。而PDGF是平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移和增殖的最重要的調(diào)節(jié)生長因子。不同濃度的TGF-β1對血管平滑肌的作用不同;低水平的TGF-β1可促使PDGF-A表達(dá)，介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。TGF-β1水平較高時，平滑肌細(xì)胞表面的PDFG受體亞單位的表達(dá)受抑制，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖［21］。粥樣斑塊其表面有一層纖維帽。纖維帽的細(xì)胞成分主要是VSMCs，分泌ECM是其主要功能之一。ECM的數(shù)量及質(zhì)量決定了粥樣斑塊纖維帽的機(jī)械強(qiáng)度及粥樣斑塊的穩(wěn)定性。與穩(wěn)定斑塊相比，不穩(wěn)定斑塊的平滑肌細(xì)胞數(shù)量及ECM的量減少，纖維帽更薄。另外，影響斑塊不穩(wěn)定的因素是斑塊中存在大量炎性細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞、激活的T淋巴細(xì)胞及肥大細(xì)胞，這些細(xì)胞會分泌大量細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等活性物質(zhì)，增加了ECM的分解，抑制ECM的合成。這種炎性反應(yīng)會打破VSMCs所分泌的ECM合成與分解的動態(tài)平衡，導(dǎo)致纖維帽變薄發(fā)生斑塊破裂。因此，斑塊中炎癥反應(yīng)與ECM的沉淀之間的平衡被認(rèn)為是維持人體粥樣斑塊穩(wěn)定的重要原因。TGF-β1作為免疫調(diào)節(jié)劑和致纖維化調(diào)節(jié)劑，對維持粥樣斑塊的穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用。

6 與急性冠脈綜合征

冠心病的發(fā)生是多因素諸多環(huán)節(jié)的慢性炎癥過程，其各種危險因素間具有復(fù)雜的交互作用，多種分子及細(xì)胞相互作用形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)［22］。冠心病患者根據(jù)臨床癥狀分為穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征，這是由斑塊是否穩(wěn)定所決定的。急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死及ST段抬高性心肌梗死。這三種病癥的共同病理基礎(chǔ)為斑塊不穩(wěn)定，伴不同程度的繼發(fā)性病理改變。斑塊破裂或表面破損、血管收縮及血栓形成導(dǎo)致冠狀動脈血流急劇減少或中斷，從而引起以上臨床癥狀。炎癥反應(yīng)使斑塊的脂質(zhì)核心擴(kuò)大，炎癥反應(yīng)使斑塊的纖維帽變薄和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，加重斑塊不穩(wěn)定性，所以抑制炎癥反應(yīng)成為治療急性冠脈綜合征的新思路。應(yīng)用抗TGF-β1中和性抗體阻斷內(nèi)源性TGF-β，結(jié)果顯示局部炎性成分增加，膠原成分降低，脂質(zhì)核心增大，增加了斑塊破裂的發(fā)生率［23］。TGF-β1在急性冠脈綜合征中發(fā)揮的保護(hù)性作用，認(rèn)為主要是由于其促進(jìn)ECM的沉積和抗炎作用。

目前，國外對在TGF-β1心肌梗死中的作用有初步探索，但國內(nèi)報道較少。蔡旭等［24］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死早期血TGF-β1確有升高。但隨損傷心肌和內(nèi)皮細(xì)胞的恢復(fù)，TGF-β1逐漸下降，第3周下降到與正常人無差別，無統(tǒng)計學(xué)意義。血TGF-β1最高是在心肌梗死初期，內(nèi)皮和心肌損傷最重時;隨著心肌梗塞的恢復(fù)，血清TGF-β1的水平呈下降趨勢，證明TGF-β1是心肌梗死過程的保護(hù)性因素。實(shí)驗(yàn)中測得外周血TGF-β1在急性心肌梗死后升高，可以認(rèn)為TGF-β1除以旁分泌方式在局部發(fā)揮作用外，還可能分泌在人血中在全身發(fā)揮作用。黃瑩等［25］發(fā)現(xiàn)，血清 TGF-β1 高峰水平與 CK、LDH、CK-MB高峰水平呈正相關(guān)，通過觀察急性心肌梗死(AMI)患者血清TGF-β1水平評估患者的病情嚴(yán)重性有一定的臨床意義。總之TGF-β1可能在AMI后對損傷心肌和內(nèi)皮修復(fù)起重要作用。因此，研究TGF-β1在急性冠脈綜合癥的發(fā)展和預(yù)后的判斷方面有重要意義。

7 與心肌梗死后心力衰竭

心肌梗死后心力衰竭(心衰)的發(fā)生與梗死后心肌重塑相關(guān)，心肌重塑表現(xiàn)為心室腔的擴(kuò)大和球形化與心肌纖維化及瘢痕愈合相伴而行。這些事件遂成為心衰的病理生理基礎(chǔ)。TGF-β1在心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中都是ECM成分合成的有力促進(jìn)劑，且心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也可自行分泌 TGF-β1。TGF-β1在心肌梗死后高表達(dá)的意義在于促進(jìn)缺血缺氧損傷心肌的修復(fù)、保持心肌結(jié)構(gòu)和功能的完整。但如過度表達(dá)則加重心肌重塑，導(dǎo)致心衰的發(fā)生，造成臨床不可逆損害。據(jù)此，如果在心肌損傷初期給予外源性的TGF-β1以加強(qiáng)其修復(fù)功能，而在心肌重塑期適當(dāng)運(yùn)用TGF-β1拮抗劑以減少心肌重塑的嚴(yán)重程度，或許可以減輕或延緩心功能障礙的發(fā)生。另外，楊震等［26］研究結(jié)果顯示，慢性心衰患者血清TGF-β1與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈正相關(guān)，即TGF-β1濃度越低，心衰越嚴(yán)重。提示由于其濃度降低，心肌保護(hù)作用減弱，相應(yīng)地使得炎癥因子的心肌損傷作用增強(qiáng)，從而促進(jìn)了慢性心衰的發(fā)展。因此，可考慮將TGF-β1作為慢性心衰患者的臨床評估指標(biāo)之一。

8 TGF-β1與介入術(shù)后再狹窄

近年研究表明，TGF-β1在一些心臟手術(shù)如氣囊或支架血管成形術(shù)后的血管損傷及再狹窄形成中起著和動脈粥樣硬化研究相矛盾的結(jié)果［27］。正常心血管組織中，ECM占總體積2% ～4%，再狹窄形成后期ECM占新生內(nèi)膜體積50%～60%以上。ECM由增生的血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌，包括:膠原、彈力纖維、層黏連蛋白、纖維連接蛋白等，ECM增生和沉積是再狹窄的重要機(jī)制。Ihling等［28］研究發(fā)現(xiàn)，血管損傷后，TGF-β1基因過度表達(dá)，并可持續(xù)25周以上，延續(xù)至細(xì)胞外基質(zhì)形成的全過程。對實(shí)驗(yàn)豬應(yīng)用TGF-β1拮抗物，可抑制冠脈支架術(shù)后新生內(nèi)膜的發(fā)展，抑制冠脈重塑，可降低冠脈損傷后的血管管徑丟失。如果TGF-β1調(diào)節(jié)缺陷或血管內(nèi)膜持續(xù)損傷，TGF-β1通過調(diào)節(jié)過多的細(xì)胞外基質(zhì)聚積，抑制其降解，導(dǎo)致局部ECM沉積，TGF-β1可誘導(dǎo)外膜成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變而成為纖維母細(xì)胞，進(jìn)而外膜ECM沉積。TGF-β1增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞對PDGF的應(yīng)答性，而PDGF刺激刺激平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生和游移，也刺激新的結(jié)締組織形成。還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長因子等誘導(dǎo)的VSMC增殖，促進(jìn)再狹窄發(fā)生發(fā)展。提示TGF-β1是調(diào)節(jié)纖維化、血管重塑的重要因子。

9 TGF-β1與冠心病預(yù)后

血液中細(xì)胞因子TGF-β1的濃度對心血管病的預(yù)后有重要意義。血漿TGF-β1在冠心病患者中的水平長期較為穩(wěn)定，金煒等［29］報道，冠心病組的血清TGF-β1低于正常對照組，血管病變越嚴(yán)重，TGF-β1越低。提示了血漿TGF-β1濃度對冠心病的預(yù)后有預(yù)測作用。Bautmna等［30］研究表明:血清 TGF-β1濃度58 ng/ml為預(yù)測終點(diǎn)，可預(yù)測62.3%冠心病患者病變的嚴(yán)重程度。

10 結(jié)語

綜上所述，TGF-β1在冠狀動脈粥樣硬化形成過程中是雙向調(diào)控因子，一方面能緩解損傷反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞、促進(jìn)修復(fù)、抑制粥樣斑塊的形成;另一方面又引起細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積、組織纖維化、血管和心肌重塑等一系列病理變化。TGF-β1的研究仍有很多問題:如何有目的地調(diào)控和干預(yù)TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;如何掌握其對動脈粥樣硬化抑制與促進(jìn)的平衡點(diǎn);如何兼顧冠脈保護(hù)又防止心肌重塑等。畢竟冠狀動脈動脈粥樣硬化是全身性疾病的局部表現(xiàn)，其病理機(jī)制復(fù)雜，如何增加其治療的選擇性，趨利避害，為臨床工作提供了廣闊的研究空間。

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