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      轉(zhuǎn)化生長因子-β1在心血管病中的研究進(jìn)展

      2011-02-09 09:57:43朱斌柳茵劉維軍李琳
      關(guān)鍵詞:胞外基質(zhì)平滑肌生長因子

      朱斌,柳茵,劉維軍,李琳

      轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-beta,TGF-β)是由多種細(xì)胞分泌的一類具有多重生物學(xué)效應(yīng)的生長因子,廣泛存在于動物正常組織細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞中。TGF-β的生物學(xué)功能異常復(fù)雜,在多種組織細(xì)胞的增殖分化、間質(zhì)形成、組織損傷修復(fù)、骨質(zhì)再生、胚胎發(fā)生中起著關(guān)鍵性作用[1]。哺乳動物中的 TGF-β 有 3 種,分別為 TGF-β1、TGF-β2 和TGF-β3。TGF-β1對心血管系統(tǒng)而言是最重要的異構(gòu)體,多在內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞中表達(dá)[2]。TGF-β2常在上皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá):TGF-β3往往在間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[3]。TGF-β1的生物學(xué)作用:影響細(xì)胞增殖和血管生成、脂代謝、纖維化和免疫調(diào)節(jié)等各種生物過程[4-5]。TGF-β1參與冠狀動脈粥樣硬化的形成和狹窄、心肌梗死后重塑等過程,是心血管病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

      1 TGF-β1的激活途徑及受體

      最初,細(xì)胞分泌的是由TGF-β1二聚體、潛伏相關(guān)肽及潛伏 TGF-β結(jié)合蛋白組成的大復(fù)合物,此復(fù)合物無生物活性,不能結(jié)合到 TGF-β1 受體上[6]。血管內(nèi)TGF-β1的激活需要成對堿性氨基酸酶樣前蛋白轉(zhuǎn)化酶、尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物和6-磷酸甘露糖胰島素樣生長因子Ⅱ等相互作用[7]。尤其成對堿性氨基酸酶樣前蛋白轉(zhuǎn)化酶涉及動脈損傷后 TGF-β1 的激活[8]。激活的 TGF-β1 通過結(jié)合至TGF-β1Ⅱ型受體(TβR-Ⅱ)激活細(xì)胞信號途徑,再與其Ⅰ型受體(TβR-Ⅰ)相結(jié)合,形成異源三聚體[9]。異源三聚體復(fù)合物的形成引起TβR-Ⅱ和 TβR-Ⅰ細(xì)胞內(nèi)側(cè)端絲氨酸-蘇氨酸激酶激活以及Smad2信號途徑的激活[10]。TβR-Ⅰ的激活后使 Smad2磷酸化(Smads家族蛋白在將TGF-β信號從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的過程中起到關(guān)鍵性作用,且不同的Smad介導(dǎo)不同的 TGF-β家族成員的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),TGF-β作為配體形成的受體復(fù)合物,激活Smads進(jìn)入核內(nèi),共同激活或抑制它們調(diào)節(jié)的靶基因的轉(zhuǎn)錄),磷酸化后的 Smad2與Smad3、Smad4形成的復(fù)合物隨后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)通過與轉(zhuǎn)錄因子相互作用或直接作用于DNA,從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[11]。此外,發(fā)現(xiàn)TGF-β1是通過 Smad途徑發(fā)揮生物作用,涉及到p38、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun N-末端激酶(JNK)和蛋白激酶C系統(tǒng)[12]。在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中均有 TβR-Ⅱ和 TβR-Ⅰ的表達(dá),TGF-β1 通過與受體相結(jié)合,通過Smad依賴或非依賴途徑發(fā)揮作用[12]。

      2 抗炎

      冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)不穩(wěn)定斑塊的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是偏心性斑塊和活躍的炎癥反應(yīng),炎癥反應(yīng)使斑塊的脂質(zhì)核心擴(kuò)大、纖維帽變薄、細(xì)胞凋亡,加重斑塊不穩(wěn)定性,故抑制炎癥反應(yīng)成為治療冠心病的新思路。而 TGF-β1能中和炎性細(xì)胞因子,具有抗炎作用,發(fā)揮抗冠心病的作用。研究表明:對女性冠心病患者血清TGF-β1檢測結(jié)果分析發(fā)現(xiàn):冠狀動脈造影顯示有2支或2支以上血管病變者與單獨(dú)1支血管病變者相比,血清TGF-β1水平明顯降低,且血清TGF-β1水平能反映大部分患者冠狀動脈(冠脈)的病變程度[13]。同樣對絕經(jīng)后冠心病婦女進(jìn)行冠狀動脈造影檢查和TGF-β1檢測,發(fā)現(xiàn)隨著病變血管(狹窄≥50%)數(shù)量的增加,血清TGF-β1水平呈下降趨勢,確診冠心病患者檢測血漿 TGF-β1水平,經(jīng)過長達(dá)3年的跟蹤調(diào)查,發(fā)現(xiàn)高水平組存活期間心血管事件發(fā)生率、冠脈介入率明顯低于低水平組,提示血漿TGF-β1濃度對冠心病的預(yù)后有預(yù)測作用[14]。其水平的降低更易于斑塊的破裂和血栓的形成,從而體現(xiàn)在冠心病患者中的保護(hù)作用。

      3 在脂質(zhì)代謝中的作用

      低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白以其天然和氧化形式被巨噬細(xì)胞所攝取,后者轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞沉積于動脈內(nèi)膜,在斑塊的發(fā)展中起重要作用。TGF-β1對極低密度脂蛋白殘基攝取所需的兩個關(guān)鍵要素,脂蛋白脂肪酸和 LDL受體的活性及表達(dá)產(chǎn)生抑制;降低清除受體的表達(dá)使膽固醇成分減少,上調(diào)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)載體使膽固醇外流增加;抑制由氧化的極低密度脂蛋白殘基誘發(fā)的泡沫細(xì)胞的形成,起到抗粥樣硬化的作用。Argmann等[15]在小鼠動脈粥樣硬化模型中發(fā)現(xiàn),TGF-β1可抑制巨噬細(xì)胞LDL殘體或氧化的極低LDL殘體,減少高密度脂蛋白(HDL)與巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的結(jié)合。Zuckerman等[16]在載脂蛋白-E和LDL受體剔除的非動脈粥樣硬化小鼠模型上發(fā)現(xiàn),TGF-β1通過抑制巨噬細(xì)胞清道夫受體B的表達(dá)而減少HDL與巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的結(jié)合,抑制巨噬細(xì)胞的炎癥應(yīng)答。故其抗炎特性表明其可能具有抗粥樣硬化作用。

      4 對細(xì)胞外基質(zhì)的影響

      TGF-β1長時間被認(rèn)為是細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix,ECM)最重要的調(diào)節(jié)因子。在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞中,低濃度TGF-β1增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成,比如纖維連接蛋白、膠原蛋白、結(jié)締組織生長因子和纖溶酶原激活物抑制劑1。TGF-β1誘導(dǎo)的ED-A型纖維連接蛋白能提高平滑肌肌動蛋白和膠原Ⅰ型蛋白的表達(dá)[17]。纖溶酶原激活物抑制劑1是一種絲氨酸蛋白酶抑制蛋白,能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)。Otsuka等[18]用大鼠模型發(fā)現(xiàn),TGF-β1過度表達(dá)引起纖溶酶原激活物抑制劑1產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)膜增厚。Stow等[19]將腺病毒高表達(dá)的TGF-β1基因轉(zhuǎn)導(dǎo)到小鼠的心臟成纖維細(xì)胞,TGF-β1合成增加,Ⅲ型膠原mRNA表達(dá)也增加;TGF-β1通過刺激纖維蛋白酶原激活抑制劑的產(chǎn)生而促進(jìn)ECM的降解。因此,TGF-β1打破了ECM合成和降解的平衡使ECM增多;它能夠穩(wěn)定斑塊及促進(jìn)心肌組織損傷后的修復(fù),但也參與再狹窄的形成,使器官組織纖維化,TGF-β1也被稱為冠心病的“雙刃劍”。

      5 對血管平滑肌的作用

      血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的活化、增殖和遷移是動脈粥樣硬化病變發(fā)展的必要條件[20]。在生理狀態(tài)下,VSMCs合成并分泌膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)維持血管的正常結(jié)構(gòu)和功能。但是粥樣斑塊形成早期,VSMCs從血管中膜遷移至內(nèi)膜,進(jìn)而增殖并發(fā)生表型變化,合成并分泌ECM、釋放多種生長因子、細(xì)胞因子,還可攝取脂質(zhì)成為肌源性泡沫細(xì)胞。經(jīng)過長時間的發(fā)展,VSMCs最終和其他細(xì)胞一起形成阻礙血流的巨大粥樣斑塊。平滑肌細(xì)胞增生情況取決于血小板源性生長因子(PDGF)和TGF-β1之間的平衡:PDGF刺激平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生并游移到內(nèi)膜;TGF-β1刺激結(jié)締組織增生,拮抗PDGF,抑制平滑肌細(xì)胞增生和遷移。而PDGF是平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移和增殖的最重要的調(diào)節(jié)生長因子。不同濃度的TGF-β1對血管平滑肌的作用不同;低水平的TGF-β1可促使PDGF-A表達(dá),介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。TGF-β1水平較高時,平滑肌細(xì)胞表面的PDFG受體亞單位的表達(dá)受抑制,從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖[21]。粥樣斑塊其表面有一層纖維帽。纖維帽的細(xì)胞成分主要是VSMCs,分泌ECM是其主要功能之一。ECM的數(shù)量及質(zhì)量決定了粥樣斑塊纖維帽的機(jī)械強(qiáng)度及粥樣斑塊的穩(wěn)定性。與穩(wěn)定斑塊相比,不穩(wěn)定斑塊的平滑肌細(xì)胞數(shù)量及ECM的量減少,纖維帽更薄。另外,影響斑塊不穩(wěn)定的因素是斑塊中存在大量炎性細(xì)胞,例如巨噬細(xì)胞、激活的T淋巴細(xì)胞及肥大細(xì)胞,這些細(xì)胞會分泌大量細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等活性物質(zhì),增加了ECM的分解,抑制ECM的合成。這種炎性反應(yīng)會打破VSMCs所分泌的ECM合成與分解的動態(tài)平衡,導(dǎo)致纖維帽變薄發(fā)生斑塊破裂。因此,斑塊中炎癥反應(yīng)與ECM的沉淀之間的平衡被認(rèn)為是維持人體粥樣斑塊穩(wěn)定的重要原因。TGF-β1作為免疫調(diào)節(jié)劑和致纖維化調(diào)節(jié)劑,對維持粥樣斑塊的穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用。

      6 與急性冠脈綜合征

      冠心病的發(fā)生是多因素諸多環(huán)節(jié)的慢性炎癥過程,其各種危險因素間具有復(fù)雜的交互作用,多種分子及細(xì)胞相互作用形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)[22]。冠心病患者根據(jù)臨床癥狀分為穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征,這是由斑塊是否穩(wěn)定所決定的。急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死及ST段抬高性心肌梗死。這三種病癥的共同病理基礎(chǔ)為斑塊不穩(wěn)定,伴不同程度的繼發(fā)性病理改變。斑塊破裂或表面破損、血管收縮及血栓形成導(dǎo)致冠狀動脈血流急劇減少或中斷,從而引起以上臨床癥狀。炎癥反應(yīng)使斑塊的脂質(zhì)核心擴(kuò)大,炎癥反應(yīng)使斑塊的纖維帽變薄和促進(jìn)細(xì)胞凋亡,加重斑塊不穩(wěn)定性,所以抑制炎癥反應(yīng)成為治療急性冠脈綜合征的新思路。應(yīng)用抗TGF-β1中和性抗體阻斷內(nèi)源性TGF-β,結(jié)果顯示局部炎性成分增加,膠原成分降低,脂質(zhì)核心增大,增加了斑塊破裂的發(fā)生率[23]。TGF-β1在急性冠脈綜合征中發(fā)揮的保護(hù)性作用,認(rèn)為主要是由于其促進(jìn)ECM的沉積和抗炎作用。

      目前,國外對在TGF-β1心肌梗死中的作用有初步探索,但國內(nèi)報道較少。蔡旭等[24]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在心肌梗死早期血TGF-β1確有升高。但隨損傷心肌和內(nèi)皮細(xì)胞的恢復(fù),TGF-β1逐漸下降,第3周下降到與正常人無差別,無統(tǒng)計學(xué)意義。血TGF-β1最高是在心肌梗死初期,內(nèi)皮和心肌損傷最重時;隨著心肌梗塞的恢復(fù),血清TGF-β1的水平呈下降趨勢,證明TGF-β1是心肌梗死過程的保護(hù)性因素。實(shí)驗(yàn)中測得外周血TGF-β1在急性心肌梗死后升高,可以認(rèn)為TGF-β1除以旁分泌方式在局部發(fā)揮作用外,還可能分泌在人血中在全身發(fā)揮作用。黃瑩等[25]發(fā)現(xiàn),血清 TGF-β1 高峰水平與 CK、LDH、CK-MB高峰水平呈正相關(guān),通過觀察急性心肌梗死(AMI)患者血清TGF-β1水平評估患者的病情嚴(yán)重性有一定的臨床意義。總之TGF-β1可能在AMI后對損傷心肌和內(nèi)皮修復(fù)起重要作用。因此,研究TGF-β1在急性冠脈綜合癥的發(fā)展和預(yù)后的判斷方面有重要意義。

      7 與心肌梗死后心力衰竭

      心肌梗死后心力衰竭(心衰)的發(fā)生與梗死后心肌重塑相關(guān),心肌重塑表現(xiàn)為心室腔的擴(kuò)大和球形化與心肌纖維化及瘢痕愈合相伴而行。這些事件遂成為心衰的病理生理基礎(chǔ)。TGF-β1在心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中都是ECM成分合成的有力促進(jìn)劑,且心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也可自行分泌 TGF-β1。TGF-β1在心肌梗死后高表達(dá)的意義在于促進(jìn)缺血缺氧損傷心肌的修復(fù)、保持心肌結(jié)構(gòu)和功能的完整。但如過度表達(dá)則加重心肌重塑,導(dǎo)致心衰的發(fā)生,造成臨床不可逆損害。據(jù)此,如果在心肌損傷初期給予外源性的TGF-β1以加強(qiáng)其修復(fù)功能,而在心肌重塑期適當(dāng)運(yùn)用TGF-β1拮抗劑以減少心肌重塑的嚴(yán)重程度,或許可以減輕或延緩心功能障礙的發(fā)生。另外,楊震等[26]研究結(jié)果顯示,慢性心衰患者血清TGF-β1與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈正相關(guān),即TGF-β1濃度越低,心衰越嚴(yán)重。提示由于其濃度降低,心肌保護(hù)作用減弱,相應(yīng)地使得炎癥因子的心肌損傷作用增強(qiáng),從而促進(jìn)了慢性心衰的發(fā)展。因此,可考慮將TGF-β1作為慢性心衰患者的臨床評估指標(biāo)之一。

      8 TGF-β1與介入術(shù)后再狹窄

      近年研究表明,TGF-β1在一些心臟手術(shù)如氣囊或支架血管成形術(shù)后的血管損傷及再狹窄形成中起著和動脈粥樣硬化研究相矛盾的結(jié)果[27]。正常心血管組織中,ECM占總體積2% ~4%,再狹窄形成后期ECM占新生內(nèi)膜體積50%~60%以上。ECM由增生的血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌,包括:膠原、彈力纖維、層黏連蛋白、纖維連接蛋白等,ECM增生和沉積是再狹窄的重要機(jī)制。Ihling等[28]研究發(fā)現(xiàn),血管損傷后,TGF-β1基因過度表達(dá),并可持續(xù)25周以上,延續(xù)至細(xì)胞外基質(zhì)形成的全過程。對實(shí)驗(yàn)豬應(yīng)用TGF-β1拮抗物,可抑制冠脈支架術(shù)后新生內(nèi)膜的發(fā)展,抑制冠脈重塑,可降低冠脈損傷后的血管管徑丟失。如果TGF-β1調(diào)節(jié)缺陷或血管內(nèi)膜持續(xù)損傷,TGF-β1通過調(diào)節(jié)過多的細(xì)胞外基質(zhì)聚積,抑制其降解,導(dǎo)致局部ECM沉積,TGF-β1可誘導(dǎo)外膜成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變而成為纖維母細(xì)胞,進(jìn)而外膜ECM沉積。TGF-β1增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞對PDGF的應(yīng)答性,而PDGF刺激刺激平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生和游移,也刺激新的結(jié)締組織形成。還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長因子等誘導(dǎo)的VSMC增殖,促進(jìn)再狹窄發(fā)生發(fā)展。提示TGF-β1是調(diào)節(jié)纖維化、血管重塑的重要因子。

      9 TGF-β1與冠心病預(yù)后

      血液中細(xì)胞因子TGF-β1的濃度對心血管病的預(yù)后有重要意義。血漿TGF-β1在冠心病患者中的水平長期較為穩(wěn)定,金煒等[29]報道,冠心病組的血清TGF-β1低于正常對照組,血管病變越嚴(yán)重,TGF-β1越低。提示了血漿TGF-β1濃度對冠心病的預(yù)后有預(yù)測作用。Bautmna等[30]研究表明:血清 TGF-β1濃度58 ng/ml為預(yù)測終點(diǎn),可預(yù)測62.3%冠心病患者病變的嚴(yán)重程度。

      10 結(jié)語

      綜上所述,TGF-β1在冠狀動脈粥樣硬化形成過程中是雙向調(diào)控因子,一方面能緩解損傷反應(yīng),保護(hù)細(xì)胞、促進(jìn)修復(fù)、抑制粥樣斑塊的形成;另一方面又引起細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積、組織纖維化、血管和心肌重塑等一系列病理變化。TGF-β1的研究仍有很多問題:如何有目的地調(diào)控和干預(yù)TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;如何掌握其對動脈粥樣硬化抑制與促進(jìn)的平衡點(diǎn);如何兼顧冠脈保護(hù)又防止心肌重塑等。畢竟冠狀動脈動脈粥樣硬化是全身性疾病的局部表現(xiàn),其病理機(jī)制復(fù)雜,如何增加其治療的選擇性,趨利避害,為臨床工作提供了廣闊的研究空間。

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