朱偉 田一飛 譯 胡慶澧 校

背 景

干細(xì)胞研究被稱為二十一世紀(jì)七大熱門研究領(lǐng)域之一，它在近年來取得的突破，為罹患重病和不治之癥的病人帶來了希望。目前，除某些種類的干細(xì)胞治療，如骨髓干細(xì)胞在治療白血病患者時已作為臨床常規(guī)應(yīng)用外，大多數(shù)干細(xì)胞治療尚處于研究階段。許多商業(yè)機(jī)構(gòu)紛紛看好干細(xì)胞的研究和應(yīng)用的前景，開始投資干細(xì)胞研究，有些還給病人提供干細(xì)胞干預(yù)治療。

國際干細(xì)胞研究協(xié)會（ISSCR）的《干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化的指導(dǎo)原則》就是在這樣的背景下出臺的。它著重強(qiáng)調(diào)了這樣幾個方面：第一，將干細(xì)胞的干預(yù)轉(zhuǎn)化為臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)，是一個長期的過程，需要對其安全性、純度、穩(wěn)定性和有效性進(jìn)行驗證；第二，對未獲證明的商業(yè)化干細(xì)胞醫(yī)學(xué)干預(yù)進(jìn)行限制，但基于治療重大疾病的緊迫性和必要性，在限定的條件下可以進(jìn)行創(chuàng)新性治療；第三，具體對干細(xì)胞的各個階段——細(xì)胞處理與加工、臨床前和臨床研究，以及干細(xì)胞的醫(yī)療創(chuàng)新研究，進(jìn)行了細(xì)致的規(guī)定。

中國干細(xì)胞的研究近年來也發(fā)展迅猛，各種干細(xì)胞商業(yè)機(jī)構(gòu)異軍突起。中國一時成為世界各地患者尋求干細(xì)胞治療的“朝圣地”。《科學(xué)》和《自然》雜志在2009年就曾報道許多海外病人在中國獲得了干細(xì)胞治療，而這些治療在他們國家是不被允許的。因而，規(guī)范干細(xì)胞研究、轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，保護(hù)患者不受傷害，在中國尤其具有急迫性。

我們翻譯國際干細(xì)胞協(xié)會的這一指導(dǎo)原則，是在衛(wèi)生部的積極支持和鼓勵下進(jìn)行的。我們希望該指導(dǎo)原則對我國出臺規(guī)范干細(xì)胞研究和應(yīng)用的相關(guān)條例，起一定的借鑒和參考作用。

前 言

本干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化（應(yīng)用）指導(dǎo)原則（以下簡稱指導(dǎo)原則），強(qiáng)調(diào)在干細(xì)胞基礎(chǔ)研究可靠地轉(zhuǎn)化到恰當(dāng)?shù)?、治療病人的臨床應(yīng)用的過程中，應(yīng)該關(guān)注科學(xué)、臨床、管理、倫理和社會等方面的問題。本指導(dǎo)原則提供的建議，均基于科學(xué)、臨床和倫理行為的一般性原則。這些原則，是國際社會中干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究人員、臨床科研人員，以及管理人員都應(yīng)該遵守的。

本指導(dǎo)原則適用于如下種類干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化研究：包括人類胚胎干細(xì)胞或其他多能干細(xì)胞的產(chǎn)物，胎兒或成體干細(xì)胞的新用途，以及在已有的治療標(biāo)準(zhǔn)以外應(yīng)用的造血干細(xì)胞或其他干細(xì)胞。本指導(dǎo)原則，主要針對干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究的三個方面：① 細(xì)胞處理及加工；② 臨床前研究；③ 臨床研究。本指導(dǎo)原則，也涉及與干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究，以及能否獲得這些研究和臨床已建立的干細(xì)胞治療的社會公正問題。

本指導(dǎo)原則由干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究工作組制定，這是一個由來自13個國家的干細(xì)胞研究人員、臨床醫(yī)生、倫理學(xué)家和政府管理人員組成的多學(xué)科團(tuán)隊。

目錄

一、引言

二、對于未獲認(rèn)證的商業(yè)化干細(xì)胞干預(yù)（治療）的立場

三、行為責(zé)任

四、細(xì)胞處理與加工

五、臨床前研究

六、臨床研究

七、基于干細(xì)胞的醫(yī)療創(chuàng)新

八、社會公正問題

九、對指導(dǎo)原則的不斷完善

十、感謝

十一、附錄

一、引言

干細(xì)胞研究為許多嚴(yán)重疾病和損傷的創(chuàng)新治療提供了廣闊的前景。在某些情形下，基于干細(xì)胞的治療已成為臨床治療標(biāo)準(zhǔn)，如白血病中的造血干細(xì)胞移植，用上皮干細(xì)胞對燒傷和角膜患者進(jìn)行治療等。近年來，由于干細(xì)胞研究的發(fā)展，基于干細(xì)胞的治療范圍得到了拓展。

與此同時，媒體對早期干細(xì)胞研究的報道也喚起了不少正遭受目前還無法治愈的疾病折磨的病人以及殘疾患者的希望。不過，正在對干細(xì)胞干預(yù)進(jìn)行試驗的研究人員應(yīng)該清醒地認(rèn)識到，患者可能因此而對實驗性治療的臨床試驗，產(chǎn)生不切實際的期望。

公眾也應(yīng)該明白，在醫(yī)學(xué)的所有領(lǐng)域，一個早期的、實驗性的干預(yù)，從其成熟到被臨床實踐接受應(yīng)用，是一個漫長、復(fù)雜的過程，往往需要經(jīng)過多年嚴(yán)格的臨床前及臨床試驗，并會經(jīng)歷諸多挫折和失敗。對于大多數(shù)全新的臨床治療方法，只有經(jīng)過長時間的實驗和實踐，才會被醫(yī)學(xué)專業(yè)人員所接受。

將干細(xì)胞的干預(yù)轉(zhuǎn)化為臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)是一個非常艱難的過程，其原因如下：① 大多數(shù)情況下，干細(xì)胞及其直接衍生物是一種全新的產(chǎn)物，要求研究人員在其操作和分析環(huán)節(jié)參與進(jìn)行設(shè)計和改進(jìn)，以確保最終產(chǎn)品的安全性、純度、穩(wěn)定性和有效性；② 干細(xì)胞的自我更新和分化較難控制，這就導(dǎo)致試驗過程冗長，且不可避免地在最終結(jié)果上出現(xiàn)不均一性；③ 許多疾病的動物模型并不能準(zhǔn)確反映人類的疾病，并且動物的毒理學(xué)實驗有時對預(yù)測人體的毒性反應(yīng)較差；④ 人類細(xì)胞植入動物機(jī)體的移植研究，并不能完全預(yù)測當(dāng)人類細(xì)胞用于病人時，病人對此產(chǎn)生的免疫和其他生物反應(yīng)；⑤ 干細(xì)胞及其衍生物會作用于多個靶點，并同時產(chǎn)生有益或者有害的作用，更重要的是，還會產(chǎn)生異位組織和腫瘤。因此，臨床前的安全性證據(jù)顯得尤為重要；⑥ 細(xì)胞移植會在病人身上持續(xù)數(shù)年，其作用也可能是不可逆的，這就使得對病人的仔細(xì)監(jiān)測及長期隨訪變得十分必要；⑦ 干細(xì)胞組織可能從不同年齡、性別、種族的捐贈者采集而來，它們含有不同的分子標(biāo)記。而對捐贈程序的標(biāo)準(zhǔn)化，以及對采集成體干細(xì)胞的嚴(yán)格質(zhì)量控制的工作才剛剛起步。

基于上述情形，十分有必要在開展臨床研究以前，先由獨立的同行專家進(jìn)行評審，以確保研究與知情同意過程的完整性。

二、對于未獲認(rèn)證的商業(yè)化干細(xì)胞干預(yù)（治療）的立場

國際干細(xì)胞研究協(xié)會（ISSCR）注意到，存在著將未獲證明的干細(xì)胞干預(yù)直接向患者推廣的問題，并認(rèn)為亟待引起重視。全球有不計其數(shù)的診所正在利用危重病人期盼康復(fù)的心理，向他們許以各種新的有效的干細(xì)胞治療，它們這么做純粹是出于賺錢的目的，并沒有考慮充分的科學(xué)依據(jù)，沒有透明度，也不具備監(jiān)督或病人保護(hù)。ISSCR對患者尋求此類未獲證明的干細(xì)胞治療，并對他們造成潛在的身體、心理和經(jīng)濟(jì)上的傷害深感憂慮；對這些治療活動缺乏科學(xué)透明度，從業(yè)者缺乏專業(yè)責(zé)任，而備感擔(dān)擾。

未獲證明的干細(xì)胞干預(yù)的市場化趨向十分令人擔(dān)憂，尤其是當(dāng)一些危重病人或嚴(yán)重?fù)p傷病人跨國旅行去尋求這些所謂的“干細(xì)胞治療”時，他們便脫離了規(guī)范的醫(yī)療體系。到國外尋求醫(yī)療服務(wù)的病人尤其脆弱，因為當(dāng)?shù)厝狈ν晟频墓芾碇贫龋t(yī)院自身也不具備有效的監(jiān)管措施。在有些地方，當(dāng)發(fā)生醫(yī)療事故、病人提出索賠時，甚至沒有相應(yīng)的制度保障；對于外國患者的后續(xù)治療也缺乏責(zé)任約束。針對這些問題，國際干細(xì)胞研究協(xié)會提供了一份干細(xì)胞治療的患者手冊，以便當(dāng)病人考慮在國內(nèi)或國外接受干細(xì)胞的干預(yù)治療時，病人和他們的醫(yī)生能更好地作出知情選擇。

ISSCR注意到，在正規(guī)的臨床試驗范圍外而開展的合理的醫(yī)療創(chuàng)新，與出于商業(yè)目的而開展的、未獲證明的干細(xì)胞干預(yù)是不同的。負(fù)責(zé)任的臨床研究人員可能對開展醫(yī)療創(chuàng)新療法十分感興趣，在進(jìn)行正規(guī)的臨床試驗之前，他們可能會給少數(shù)病人使用干細(xì)胞或其衍生物。在這樣的情形下，國際干細(xì)胞研究協(xié)會強(qiáng)烈建議臨床研究人員遵守下面第七部分將要列出的政策，即基于干細(xì)胞的醫(yī)療創(chuàng)新。

除了上述情形以外，ISSCR譴責(zé)其他所有利用未獲證明的干細(xì)胞及其直接衍生物在臨床試驗以外大規(guī)模地應(yīng)用于病人治療的情形，特別是病人參加這些治療還需要付錢。職業(yè)道德要求科學(xué)家和臨床醫(yī)生不應(yīng)參加這樣的活動。衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)和研究機(jī)構(gòu)也不得涉足此類活動。發(fā)生此類非法治療行為的所在國管理者有責(zé)任防止病人受到剝削，如果有必要，他們應(yīng)關(guān)閉這些欺詐病人的診所，并對所涉及的醫(yī)務(wù)人員予以懲處。

ISSCR認(rèn)為，有必要由獨立的管理部門制定規(guī)范，對基于干細(xì)胞或其直接衍生物而開展的醫(yī)療創(chuàng)新進(jìn)行管理。同時，它還強(qiáng)烈建議這些規(guī)則的制定要咨詢專業(yè)科學(xué)家、臨床醫(yī)生和倫理學(xué)家的建議。臨床科研人員及其所屬機(jī)構(gòu)有義務(wù)遵守當(dāng)?shù)氐姆煞ㄒ?guī)，不管這些法律法規(guī)是何時制定的。

三、行為責(zé)任

考慮到可能被開發(fā)的、基于干細(xì)胞的干預(yù)范圍之廣，種類之多，本指導(dǎo)原則不可能具體涵蓋每一個可能的研究計劃。因此，研究人員、管理者，以及審查干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究計劃的機(jī)構(gòu)倫理審查委員會的委員們，必須充分發(fā)揮他們的專業(yè)能力，以判斷如何使指導(dǎo)原則適用于具體的計劃中。下面列出的兩條是ISSCR工作組確定的用于干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化研究的核心原則，以建議的形式提出：

建議1：所有開展涉及干細(xì)胞及其直接產(chǎn)物臨床前或臨床研究的機(jī)構(gòu)，應(yīng)采取措施以確保研究者明白這些指導(dǎo)原則及其他相關(guān)的規(guī)章和政策，并確保按這些規(guī)定實施。

在所有的臨床研究都要求進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)督時，使用干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床研究卻面臨著獨特的問題，它需要專門的科學(xué)鑒定，以及嚴(yán)格的科學(xué)和倫理審查。對與干細(xì)胞相關(guān)的科學(xué)和倫理問題進(jìn)行額外的鑒定，可以通過如向干細(xì)胞監(jiān)督委員會（SCRO）咨詢等方式獲得。

建議2：人類受試者審查委員會必須審查涉及如下臨床研究活動：① 來自人類胚胎干細(xì)胞或者其他多能干細(xì)胞的產(chǎn)物；② 胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞的創(chuàng)新性應(yīng)用；③ 造血干細(xì)胞或者其他干細(xì)胞在已有治療標(biāo)準(zhǔn)以外的應(yīng)用。對基于干細(xì)胞臨床治療項目的倫理審查須邀請干細(xì)胞專業(yè)和倫理方面的專家。ISSCR并不要求干細(xì)胞研究的審查委員會必須進(jìn)行獨立的審查，但是，在人類受試者審查委員會開展工作的過程中，干細(xì)胞研究的審查委員會成員可以作為顧問一起參與審查。

鑒于早期干細(xì)胞臨床研究具有新穎性及不可預(yù)測性，因而對它進(jìn)行最嚴(yán)格和最完全的同行審查就極為重要。機(jī)構(gòu)人類受試者審查委員會對干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗的審查負(fù)有責(zé)任，因此，為了確保審查過程中的高度的科學(xué)嚴(yán)格性，委員會應(yīng)該招募專家參與審查，如果可行的話，應(yīng)聯(lián)合干細(xì)胞研究監(jiān)督委員會（或與其相類似的獨立機(jī)構(gòu)）、動物保護(hù)和使用委員會、生物安全委員會，以及其他相關(guān)管理機(jī)構(gòu)，一起對所申請的研究進(jìn)行全面審查。在當(dāng)?shù)貨]有干細(xì)胞專家的情況下，ISSCR會幫助尋找該領(lǐng)域的合適專家來協(xié)助人類受試者委員會的審查工作。

盡管本文件提供了這些建議，但科學(xué)家和臨床醫(yī)生還應(yīng)該是遵循當(dāng)?shù)氐恼?，并要與地方的、國家的和國際的相關(guān)準(zhǔn)則保持一致。

四、細(xì)胞處理與加工

大多數(shù)干細(xì)胞及其衍生物是全新的產(chǎn)物，科研人員和臨床醫(yī)生對其在病人身上的使用經(jīng)驗有限。因此，基于細(xì)胞的產(chǎn)物，其處理與加工就成為了一種新的、未知的挑戰(zhàn)?？紤]到各種各樣潛在的細(xì)胞產(chǎn)物的存在，為了盡可能地確保細(xì)胞的質(zhì)量和安全性，本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)對于任何產(chǎn)物的處理與加工都必須在嚴(yán)謹(jǐn)、專業(yè)和獨立的審查和監(jiān)督之下進(jìn)行。目前，關(guān)于細(xì)胞處理的所有可能的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程尚未制定出來。再者，根據(jù)在用于病人之前細(xì)胞處理在程度上的差異，適用的原則也有所不同。一般而言，最低限度的操作產(chǎn)物（通常確定為細(xì)胞保持在非增殖條件下短期培養(yǎng)一段時間，通常少于48h），較之體外經(jīng)過廣泛處理的產(chǎn)物，不要求繁瑣的標(biāo)記和控制。此外，依據(jù)細(xì)胞的來源（如自體或異體）、分化潛能（如單向發(fā)展?jié)撃芑蚨嘞虬l(fā)展?jié)撃埽㈩A(yù)期使用（如用于同源或非同源的職能），在病人機(jī)體的長久保存，以及細(xì)胞與組織或器官的一體化（相對于包囊）等相應(yīng)的原則予以指導(dǎo)。

許多國家已經(jīng)制定了法規(guī)以規(guī)范把細(xì)胞移植到患者的行為。由于干細(xì)胞及其產(chǎn)物具有特有的增殖和再生特性，而且，使用這種治療方式也具有不確定性，因而，對于相關(guān)管理部門來說，基于干細(xì)胞的治療對現(xiàn)有的體制或法規(guī)帶來了全新的、難以預(yù)知的挑戰(zhàn)。以下建議即是針對細(xì)胞處理加工的總的指導(dǎo)方針。

（一）征集材料

從事人類干細(xì)胞研究的科學(xué)家和臨床醫(yī)師，必須根據(jù)普遍接受的研究倫理原則來征集人類生物材料。征集用于治療的細(xì)胞，應(yīng)該符合征集人體血液、組織和器官的相關(guān)準(zhǔn)則，尤其是符合有關(guān)征集人類胚胎干細(xì)胞的衍生物的指導(dǎo)原則。下列建議尤為重要。

建議3：如果使用異體捐贈物，捐贈者應(yīng)提供書面知情同意。

（1）細(xì)胞和（或）細(xì)胞系可以存儲。如果可能的話，應(yīng)注明可存儲的時間。

（2）在將來可以（或可以不）與捐贈者聯(lián)系，尋求其對于捐贈物用于其他新的研究的額外同意，或者要求其提供額外的材料（血樣或其他臨床樣本）或信息。

（3）會對捐贈者做傳染病和遺傳疾病的篩查。

（4）研究者可能對捐贈的細(xì)胞作基因修飾。

（5）除了直接的利他捐贈，捐贈不限制對移植細(xì)胞受贈者的選擇。

（6）要告知將要儲存的醫(yī)療和其他相關(guān)信息，且要采取具體措施保護(hù)捐贈者的隱私，并確保所保存信息的保密性，如果適用的話，還要告知捐贈者的信息將在何時銷毀。

（7）如果做基因組分析，就要解釋何種分析，以及如何處理基因組信息。

（8）告知研究所產(chǎn)生的細(xì)胞、系或其他干細(xì)胞衍生產(chǎn)品可能具有的商業(yè)潛力，并且要告知商業(yè)和知識產(chǎn)權(quán)是否屬于從事該研究的機(jī)構(gòu)。

最初從人類捐贈者征集的組織，依據(jù)有關(guān)司法解釋，可不要求優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)規(guī)范（GMP）認(rèn)證，但始終應(yīng)使用無菌技術(shù)和綜合預(yù)防措施，以使污染、感染和病原體傳播的風(fēng)險最小化。

建議4：如捐獻(xiàn)血液和實質(zhì)器官那樣，捐贈者必須經(jīng)過傳染性疾病的篩查，并且在適當(dāng)?shù)臅r候進(jìn)行遺傳性疾病的篩查。

（1）材料來源的變異性

與生產(chǎn)化學(xué)品或重組蛋白產(chǎn)品可產(chǎn)生高度的同質(zhì)性不同，從不同解剖部位和不相關(guān)個人那里采集和加工的細(xì)胞，會產(chǎn)生巨大的生物差異性。在同種異基因治療的情形中，建立一個單一的主細(xì)胞源可以減少變異。而在自體治療中，由于細(xì)胞供應(yīng)可能有限，因而無法實現(xiàn)對產(chǎn)品質(zhì)量作廣泛的檢測。鑒于研究者普遍缺乏加工、培養(yǎng)或使用干細(xì)胞及其衍生物的經(jīng)驗，因而，界定干細(xì)胞的特性和潛能，還有待于今后的研究。細(xì)胞加工的這些獨特方面，使我們有必要提出下一個建議。

建議5：在開發(fā)以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的產(chǎn)品時，有必要驗證細(xì)胞產(chǎn)品特性的替代標(biāo)志物及其潛能。

（2）生產(chǎn)

按照現(xiàn)有的醫(yī)療產(chǎn)品指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定，細(xì)胞生產(chǎn)過程使用動物材料，并不排除為人類使用。但它也提出了值得關(guān)注的問題，即必須對動物病原體傳染和動物蛋白反應(yīng)，做風(fēng)險最小化的檢測。所以，保存詳細(xì)的文件記錄，以跟蹤所有在細(xì)胞生產(chǎn)過程中所使用的材料，就尤為必要。

建議6：在可能的情況下，用于細(xì)胞培養(yǎng)或保存的源于動物的材料，應(yīng)該用人類的材料或用化學(xué)方法合成的材料來代替，以減少把有害的化學(xué)或生物材料或病原體意外傳染給病人的風(fēng)險。

（二）加工（Manufacture）

各種不同類型的細(xì)胞、組織來源和加工模式必須使用個體化方式進(jìn)行細(xì)胞處理和加工。與細(xì)胞存在于體內(nèi)相比，對培養(yǎng)細(xì)胞的維持，細(xì)胞在任何時候都面臨著選擇性的壓力。細(xì)胞在培養(yǎng)中的時間，有可能加劇遺傳和表觀遺傳的變異，同時也可能有行為的改變。遺憾的是，對細(xì)胞培養(yǎng)過程中基因組穩(wěn)定性的科學(xué)認(rèn)識至多處于起步階段，對培養(yǎng)細(xì)胞的遺傳狀態(tài)的分析，尚未成熟。

建議7：鑒于目前細(xì)胞分析中的局限性，科學(xué)家和管理者必須共同努力，為細(xì)胞培養(yǎng)過程中可接受的最低限度的變異，制定共同的參考標(biāo)準(zhǔn)，以確保細(xì)胞治療的質(zhì)量和安全性，并有利于不同研究之間進(jìn)行比較。

建議8：管理與監(jiān)督的強(qiáng)度應(yīng)當(dāng)與某個細(xì)胞產(chǎn)品及其預(yù)期應(yīng)用所帶來的風(fēng)險程度成正比（如自體或異體使用，最低限度處理或高度處理的細(xì)胞產(chǎn)品，用于同源或非同源的功能）。

在能夠獲得足夠細(xì)胞材料的情況下，所要求進(jìn)行的分析包括mRNA,microRNA，蛋白表達(dá)和活性增殖的比率，甲基化和染色質(zhì)修飾的總體情況。并且從理論上來說，還包括全部的基因組測序。當(dāng)然，前提是首先經(jīng)過獨立的專家組嚴(yán)格的審查。對于培養(yǎng)成功的細(xì)胞產(chǎn)品，保證其最佳質(zhì)量控制，是現(xiàn)階段干細(xì)胞研究努力的主要方向。

建議9：為促進(jìn)國際合作，推進(jìn)干細(xì)胞治療（包括作為臨床試驗以及作為確定的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)）的普遍獲得，有必要制定適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量管理制度來規(guī)范細(xì)胞的捐贈、征集、檢測、編碼、處理，干細(xì)胞潛能的保存，細(xì)胞的儲存和分配。對于將在臨床應(yīng)用高度處理的干細(xì)胞（無論是自體或異體），ISSCR建議須遵守GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）程序，以使病人受有害細(xì)胞產(chǎn)品傷害的風(fēng)險最小化。

建議10：若細(xì)胞治療結(jié)合基因修復(fù)或基因修飾，則必須同時遵守基因治療和細(xì)胞治療的有關(guān)法規(guī)。

上述建議并非要對已有的細(xì)胞治療（例如：用于骨髓干細(xì)胞）的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)加一些附加條款。不過，相關(guān)法規(guī)所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)在不斷地完善，因而在未來，將會有比現(xiàn)在更為嚴(yán)格的指導(dǎo)原則對細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行管理。

（1）細(xì)胞庫

有些干細(xì)胞產(chǎn)品幾乎不需要處理，也不會馬上被使用，而另一些干細(xì)胞產(chǎn)品則是為了將來使用，因此就必須儲存，有時還需要長期儲存。干細(xì)胞庫有兩種類型：① 私人干細(xì)胞庫，細(xì)胞從某個人那里采集，并儲存起來，將來為此人或其指定的家族成員使用；② 公共干細(xì)胞庫，類似于血庫，它征集、處理、儲存細(xì)胞，并把細(xì)胞發(fā)送給相匹配的、最需要的受贈者，這些受贈者按需要優(yōu)先的等級被進(jìn)行排列。一旦干細(xì)胞治療被證明有效，并成為治療標(biāo)準(zhǔn)的話，那么細(xì)胞庫的發(fā)展就可以為公眾利益服務(wù)了，細(xì)胞庫的組成必須具有足夠的基因多樣性，以確保其得到廣泛使用。

（2）制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)

鑒于管理輸血和造血干細(xì)胞移植療法的普遍標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)頒布，因而，新型的、有關(guān)干細(xì)胞治療的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)同樣也應(yīng)該建立起來，比如如何確認(rèn)捐贈者、同意和征集、加工管理、送達(dá)方式，以及如何挑選受贈者等。有些非營利組織已經(jīng)帶頭為細(xì)胞療法提供認(rèn)證服務(wù)，例如，細(xì)胞治療認(rèn)證統(tǒng)一聯(lián)合會（Alliance for Harmonisation of Cellular Therapy Accreditation,AHCTA）就是一個專業(yè)組織。它正在制定一套收集和使用造血干細(xì)胞和初始細(xì)胞（其中包括臍帶血）的最低標(biāo)準(zhǔn)。這套標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，對捐贈者進(jìn)行最低要求的檢測，留下捐助的身份證號碼，一個可識別獲取組織的過程，并要求對細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行跟蹤，以及對細(xì)胞分裂次數(shù)和臨床的有效期作專門標(biāo)注。而國際干細(xì)胞論壇的宗旨就是制定關(guān)于人類胚胎干細(xì)胞hESCs儲存、存放和分析的建議。它還倡導(dǎo)，對用于培育人類胚胎干細(xì)胞系的人類胚胎，從中收集的信息應(yīng)該是最低程度的。應(yīng)當(dāng)采取行動，建立適當(dāng)獲取不同來源的人類胚胎干細(xì)胞和其他多能干細(xì)胞系信息的模式，并實行網(wǎng)上注冊制度。ISSCR有責(zé)任幫助干細(xì)胞治療部門組織起來，盡可能確保在臨床前和臨床實踐中實施的標(biāo)準(zhǔn)具有一致性。

五、臨床前研究

臨床前研究的目的是為產(chǎn)品安全提供證據(jù)和為預(yù)期治療效果確立驗證原則，在人類的干細(xì)胞臨床研究開始之前，要有適當(dāng)?shù)捏w外或動物模型提供有說服力的證據(jù)，來支持相關(guān)陽性臨床結(jié)果的可能性。在此，基本的操作原則是，在開展臨床試驗前，臨床前研究必須經(jīng)過嚴(yán)格的和獨立的同行審查和管理監(jiān)督，以確保臨床研究的實施在科學(xué)和醫(yī)療上得到保證。

建議11：除非存在已獲批準(zhǔn)的、可控制的和確定無疑的，且使用相同細(xì)胞來源的人類研究，否則，就必須對相關(guān)的動物模型作充分的臨床前研究——只要有可能就要對臨床條件，以及組織的生理學(xué)進(jìn)行研究——這樣才能使所要進(jìn)行的干細(xì)胞臨床研究合乎倫理。研究者應(yīng)制定有關(guān)小動物模型臨床前細(xì)胞治療的研究方案，如果獨立的同行審查或管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為有必要，那么還要制定大動物模型的研究方案。

動物模型的臨床前試驗倘若可行的話，對干細(xì)胞治療尤其重要，因為干細(xì)胞可以通過多種機(jī)制發(fā)揮作用。并且，單靠細(xì)胞培養(yǎng)研究是難以預(yù)測其在動物體內(nèi)的行為的。生理整合和長期組織的重建是干細(xì)胞治療用于許多疾病的標(biāo)志。動物模型有助于對植入細(xì)胞產(chǎn)品可能的副作用進(jìn)行評估。假如細(xì)胞的獲得是來自廣泛的體外加工和（或）細(xì)胞來自于多能干細(xì)胞的情況，則尤其需要建立動物模型。當(dāng)然，應(yīng)該指出的是，臨床前分析（包括動物模型研究）所提供的對植入的人類細(xì)胞的了解是有限的，當(dāng)人類細(xì)胞被植入人時，則依賴于細(xì)胞本身的行為及受者的免疫反應(yīng)。關(guān)于這些不確定性，在對臨床前數(shù)據(jù)開展獨立的同行審查時切不可忽略。只有在獲取了令人信服的臨床數(shù)據(jù)，且始終處在嚴(yán)格和獨立的科學(xué)、倫理的監(jiān)督之下，那么，對病人開展細(xì)致的和增量的測試才可得到辯護(hù)。

建議12：由于在臨床轉(zhuǎn)化過程中，會出現(xiàn)不可預(yù)見的、新的安全問題，臨床前的研究者和臨床研究者之間的頻繁交流十分有必要。

（一）療效

考慮到干細(xì)胞治療的目標(biāo)是應(yīng)用于組織修復(fù)或疾病根除，只要有可能就應(yīng)當(dāng)對相關(guān)動物模型進(jìn)行臨床條件和組織生理學(xué)的研究，為預(yù)期治療效果確立驗證原則。利用動物模型或人體病變組織對分離或培養(yǎng)出來的細(xì)胞進(jìn)行機(jī)理研究，有助于闡明細(xì)胞治療的潛在生物學(xué)原理。本指導(dǎo)原則認(rèn)識到，全面了解臨床前模型中干細(xì)胞移植后的生物學(xué)機(jī)制，決非進(jìn)行人體臨床試驗的必然前提，特別是當(dāng)所涉及的是嚴(yán)重和無法治療的疾病，且其療效和安全性已被相關(guān)動物模型所證實，也為其他使用相同細(xì)胞來源的、已獲批準(zhǔn)和確定無疑的人類研究中所證實。

建議13：小動物模型應(yīng)當(dāng)用來測試野生型的、病變的、或經(jīng)過基因糾正的干細(xì)胞，以評估細(xì)胞治療之后的形態(tài)和功能恢復(fù)，并了解組織恢復(fù)或修復(fù)的生物學(xué)機(jī)制。小動物研究還應(yīng)評估潛在的細(xì)胞治療的劑量和給藥途徑，治療效果的最佳時期和疾病階段，以及細(xì)胞分布、存活，以及組織整合。

免疫缺陷的嚙齒類動物對于評估人類細(xì)胞移植的結(jié)果尤為有效，如體內(nèi)移植物情況，分化細(xì)胞的穩(wěn)定性，以及癌癥的風(fēng)險等，許多疾病的小動物模型（如嚙齒動物），盡管有相當(dāng)大的局限性，卻能夠如實地復(fù)制人類疾病的某些方面。而大動物模型，較之小動物模型，所能夠反饋出來的信息則更多，如疾病的復(fù)雜性、有效的細(xì)胞劑量、反應(yīng)、移植后細(xì)胞的存活、與組織有關(guān)的炎癥反應(yīng)，以及移植物的長期免疫屏障等。此外，對于許多治療應(yīng)用，大型動物模型可能對評估擴(kuò)大、生理學(xué)（如心生理學(xué)）、遷移和可行性等問題是必須的。

建議14：大動物模型應(yīng)用于下列情形：干細(xì)胞研究涉及的疾病不能用小動物模型解決，或該疾病的結(jié)構(gòu)組織如骨骼、軟骨或肌腱需要由承重模型來測試。被選中的大動物模型必須為人類疾病以及具體的研究目標(biāo)提供恰當(dāng)?shù)难芯勘尘啊?/p>

但是，應(yīng)該看到，我們固然可以把基因免疫功能低下的小動物模型用于測試，而大型動物需要免疫抑制藥物才能接受人類細(xì)胞的移植。藥物的副作用可能妨礙對實驗成功的長期評價。

建議15：對于是否需要開展非人類靈長類的研究，應(yīng)該視具體情況而定，并且，只有在這方面的研究可確保為應(yīng)用于病人的干細(xì)胞及其產(chǎn)品的實驗性治療，提供必要的，或難以獲得的信息的條件下，才可予以開展。凡涉及使用非人類靈長類動物的研究，必須在合格的獸醫(yī)專業(yè)技術(shù)人員密切監(jiān)督下進(jìn)行，他們具備專業(yè)的動物醫(yī)療知識，也了解動物獨特的環(huán)境需求。

國際性的研究倫理準(zhǔn)則，如《赫爾辛基宣言》和《紐約堡法典》，大力鼓勵在對人體實施臨床試驗前，須進(jìn)行臨床前動物實驗，特別需要指出的是，患病的動物并非是天生的實驗對象，它們只是被挑選來用干細(xì)胞嘗試新的實驗性治療。而這種治療，從長遠(yuǎn)來看，可能使許多遭受類似疾患和創(chuàng)傷的患者受益。負(fù)責(zé)任的動物研究堅持三個 R的原則，即減少數(shù)量（Reduce numbers）、完善方案（Re fine protocols）和取代動物實驗（Replace Animal，即盡可能以體外或非動物實驗平臺取代動物實驗）。計劃使用人類干細(xì)胞及其直接衍生物開展動物研究的研究者，應(yīng)該遵循由ISSCR倫理和公共政策委員會制定的，并在ISSCR人類胚胎干細(xì)胞研究行為準(zhǔn)則中所規(guī)定的相應(yīng)倫理準(zhǔn)則。

（二）毒副反應(yīng)（Toxicity）

在第四部分“細(xì)胞處理和加工”已經(jīng)討論了生產(chǎn)人體細(xì)胞的條件。細(xì)胞群體的特性應(yīng)特別注意，比如可能受到無關(guān)的細(xì)胞類型的污染，以及在必要時采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施，以控制細(xì)胞產(chǎn)品及其子代的無限繁殖和（或）異常分化。

建議16：應(yīng)用于臨床試驗的細(xì)胞，必須首先要嚴(yán)格掌握其特征，并通過體外研究和動物研究（盡可能檢測臨床條件，以及組織生理學(xué)），來評估潛在的毒性。

除造血系統(tǒng)和復(fù)層上皮系統(tǒng)以外，干細(xì)胞及其衍生物的輸入或移植產(chǎn)生什么樣的毒副反應(yīng)（Toxicities）在臨床少有經(jīng)驗。此外，即使我們已經(jīng)知道并且能夠預(yù)見到潛在的風(fēng)險，如急性輸入毒性物質(zhì)、有害的免疫反應(yīng)，意外的細(xì)胞產(chǎn)物行為以及致瘤等，仍可能有不可預(yù)料的毒副反應(yīng)，這些都要經(jīng)歷過才能了解。而動物模型不可能全面復(fù)制人類的毒副反應(yīng)，因此我們要特別重視對細(xì)胞介入的臨床前的毒性分析。本節(jié)將對干細(xì)胞及其產(chǎn)品可能具有的特有毒副反應(yīng)進(jìn)行界定。

細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)而生長，尤其是長時間或在一定環(huán)境壓力下培養(yǎng)的細(xì)胞，有可能會發(fā)生非整倍體分化或DNA重組，基因缺失，以及出現(xiàn)其他遺傳性后表觀遺傳的異常情況，這樣的情況可能使細(xì)胞發(fā)生嚴(yán)重病變，如腫瘤。

建議17：必須對移植給病人的細(xì)胞制定標(biāo)準(zhǔn)，以使細(xì)胞培養(yǎng)獲得性異常的風(fēng)險最小化。

鑒于多功能干細(xì)胞的性質(zhì)及其固有的可形成畸胎瘤的功能，應(yīng)該特別關(guān)注人類胚胎干細(xì)胞hESCs、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，以及它們分化的衍生物，所具有的潛在的致瘤性。

建議18：對任何干細(xì)胞產(chǎn)品，必須評估其致瘤性的風(fēng)險，尤其當(dāng)該產(chǎn)品在培養(yǎng)中經(jīng)過廣泛處理或經(jīng)過轉(zhuǎn)基因處理，更是如此。細(xì)胞產(chǎn)品在獲準(zhǔn)進(jìn)行人體臨床使用前，必須在獨立的審查機(jī)構(gòu)指導(dǎo)下，制定清晰的計劃評估其致瘤性風(fēng)險。

細(xì)胞制劑中若出現(xiàn)異常組織形成、致瘤性的發(fā)生或高風(fēng)險，則可設(shè)計涉及基因修飾細(xì)胞的“自殺程序”作為應(yīng)對，這樣的話，就能以外源性藥物（例如，納入胸苷激酶基因進(jìn)入細(xì)胞，從而使它們對丙氧鳥苷[gancyclovir]敏感）來殺死細(xì)胞。不過，應(yīng)當(dāng)指出的是，一旦某個細(xì)胞治療經(jīng)過了基因修飾，對該經(jīng)過基因修飾細(xì)胞的使用將被視為一個轉(zhuǎn)基因的干預(yù)，對它的管理監(jiān)督又屬于轉(zhuǎn)基因研究的范疇。上述種種研究情形之下的風(fēng)險和利益，應(yīng)該由獨立的審查委員會在日常的監(jiān)督管理中設(shè)法解決。

細(xì)胞給藥路徑的不同（局部或全身）會導(dǎo)致不同的不良反應(yīng)事件。局部、肌肉注射或皮下注射細(xì)胞不太可能產(chǎn)生急性的全身不良反應(yīng)（除非是移植了抗原呈遞細(xì)胞），但最終可能會導(dǎo)致局部破壞供體細(xì)胞。同樣，局部應(yīng)用人工合成的皮膚移植物可能導(dǎo)致移植物的破壞，最終造成組織損傷和炎癥，但卻不太可能引起全身性不良反應(yīng)事件。另一方面，進(jìn)入某些器官（如心臟或大腦）的移植物，即使是局部的，也可能因移植本身或植入細(xì)胞對人體重要器官的破壞而導(dǎo)致危及生命的不良反應(yīng)。特別是當(dāng)細(xì)胞制品注入的解剖部位不是該細(xì)胞的原始部位（如非同源性應(yīng)用）時，更需要謹(jǐn)慎地評估局部和全身不良反應(yīng)的可能性。

由于細(xì)胞在體內(nèi)有持續(xù)存在或擴(kuò)散的可能性，因而系統(tǒng)性的輸注細(xì)胞會產(chǎn)生更多的毒副問題，供體細(xì)胞和受體細(xì)胞融合的長期結(jié)果還不知道。鑒于動物和人類的生理學(xué)差異，臨床前模型可能無法真實地預(yù)測所有可能的有害反應(yīng)。特別是，動物模型不足以評估疼痛程度和細(xì)胞療法的惡化程度，而許多疾病的預(yù)期目標(biāo)都和疼痛相關(guān)。

雖然嚙齒動物或其他小動物模型是發(fā)展干細(xì)胞療法的一個必要步驟，它們很可能只會顯示主要有毒反應(yīng)。鑒于大型哺乳動物和人類的許多重要相似的生理功能，可能支持至少在一個大動物模型中試驗一種新型細(xì)胞治療來檢測毒性反應(yīng)。此外，應(yīng)考慮長期監(jiān)測動物模型，從而得到關(guān)于細(xì)胞療法的后期反應(yīng)。

建議19：應(yīng)該使用細(xì)胞培養(yǎng)和動物模型來檢測細(xì)胞與將要用于受者的藥物之間的反應(yīng)。這些藥物包括要用于受者的免疫抑制劑，以及其他可能用于治療基礎(chǔ)疾病過程的藥物。

六、臨床研究

與所有的臨床研究一樣，基于干細(xì)胞干預(yù)的臨床試驗，也必須符合規(guī)范臨床研究倫理行為和保護(hù)人類受試者的國際倫理準(zhǔn)則。這些準(zhǔn)則要求，要對研究進(jìn)行監(jiān)管，要有獨立于研究者和資助者的、由專家組成的同行評審，要公平選擇受試者知情同意，以及病人監(jiān)督。不過，還有許多與干細(xì)胞相關(guān)的問題必須引起特別的關(guān)注。

建議20：從事干細(xì)胞臨床研究的研究人員應(yīng)該：(1)結(jié)合并分享自身的科學(xué)專業(yè)知識，協(xié)助其他研究人員和人類受試者研究審查委員會評估以下事項：① 用于臨床試驗的細(xì)胞的生物學(xué)特征；② 這些細(xì)胞是否按適當(dāng)?shù)募庸?biāo)準(zhǔn)培育的；③ 使用動物模型和（或）其他模型評估這些細(xì)胞而獲得的安全性和有效性的臨床前數(shù)據(jù)；④ 如果可以獲得早期臨床數(shù)據(jù)，那么必須說明這些數(shù)據(jù)的短期和中期的安全性問題，并要說明為這些數(shù)據(jù)的長期效應(yīng)而繼續(xù)觀察的安全性問題。

(2)要說明基于干細(xì)胞干預(yù)的風(fēng)險，它包括細(xì)胞增殖或腫瘤發(fā)生，動物源材料的接觸，與病毒載體相關(guān)風(fēng)險，以及未知的風(fēng)險。

(3)有關(guān)參與干細(xì)胞研究可能的利益，要最大限度的透明，因為患者可能有獲得其他可選擇的合理治療的途徑；在知情同意過程中，必須強(qiáng)調(diào)基于細(xì)胞干預(yù)具有新穎性和實驗性的特點。尤為重要的是，應(yīng)盡量減少患者對潛在的治療效能產(chǎn)生誤解。

(4)要告知在研究者、資助者，以及實施干細(xì)胞研究的機(jī)構(gòu)之間所存在的經(jīng)濟(jì)或非經(jīng)濟(jì)的利益沖突。

(5)要對研究受試者的長期的健康影響進(jìn)行監(jiān)測，并保障他們健康數(shù)據(jù)的保密性。對不良事件的報告要有清楚、及時和有效的計劃。

(6)制定治療毒副反應(yīng)的臨床計劃包括對可能引起的腫瘤的治療，這個計劃可以包括研究引起的相關(guān)損傷的賠償。

(7)確保因參與研究而可能引發(fā)并發(fā)癥的病人，能夠獲得醫(yī)療保險，或其他合理的經(jīng)濟(jì)或醫(yī)學(xué)的資源。

(一)規(guī)范監(jiān)督

規(guī)范性審查和監(jiān)督的目標(biāo)是確保干細(xì)胞的臨床試驗盡可能安全，并具有科學(xué)價值，同時，確保其設(shè)計和實施能產(chǎn)生對生物醫(yī)學(xué)研究團(tuán)體有價值的可靠的數(shù)據(jù)。

建議21：所有涉及干細(xì)胞臨床應(yīng)用的研究，無論是由公共還是私人資金資助，均須經(jīng)過人類受試者研究監(jiān)督機(jī)構(gòu)的獨立審查、批準(zhǔn)和持續(xù)監(jiān)督。此外，還須由有關(guān)專家對干細(xì)胞研究的獨特之處及其在不同臨床學(xué)科中的應(yīng)用予以評估。這一審查和監(jiān)督的過程，不管其是否在機(jī)構(gòu)、地區(qū)或國家的層面進(jìn)行，也不管其是否涉及到研究者雇用了合同研究機(jī)構(gòu)的服務(wù)，必須獨立于研究者之外。

在干細(xì)胞臨床試驗中，獨立審查和知情同意是必不可少的。只有這樣，才能使利益沖突最小化，避免研究者因利益而導(dǎo)致研究設(shè)計偏差；才能最大化研究目標(biāo)與受試者利益的一致性；才能使受試者參與研究的自愿性得到最大程度的尊重。

對干細(xì)胞研究項目的獨立評估由多個環(huán)節(jié)構(gòu)成，包括出資機(jī)構(gòu)、本地同行評審，以及數(shù)據(jù)和安全監(jiān)督委員會。若要啟動干細(xì)胞臨床試驗，研究者必須遵守當(dāng)?shù)睾蛧业挠嘘P(guān)管理批準(zhǔn)程序。

建議22：對于那些尚未建立正式的全國性監(jiān)管機(jī)構(gòu)的國家，ISSCR強(qiáng)烈建議它們的政府在國家、地區(qū)或基層逐步完善其監(jiān)管能力，以便對干細(xì)胞產(chǎn)物的臨床干預(yù)實行監(jiān)督。ISSCR將竭力向那些有意于提高規(guī)范性監(jiān)督能力的管理機(jī)構(gòu)提供專業(yè)建議。

在許多國家，批準(zhǔn)的管理程序要求研究者遞交一份書面文件，其中須列出臨床試驗的具體目的、詳細(xì)的研究計劃、加工制造指導(dǎo)原則和毒理學(xué)信息等。

（二）同行評審標(biāo)準(zhǔn)

（1）同行評審程序的要素

評估干細(xì)胞干預(yù)、特別是使用干細(xì)胞新制劑的臨床研究計劃，須由更為專業(yè)的人員進(jìn)行

建議23：對干細(xì)胞的臨床試驗開展同行評審，應(yīng)由相應(yīng)的專家就以下方面作出評估：① 體內(nèi)和體外臨床前研究，以決定研究是否繼續(xù)進(jìn)入臨床試驗階段；② 試驗計劃的科學(xué)基礎(chǔ)、預(yù)期分析終點的合理性、統(tǒng)計學(xué)的考慮，以及與保護(hù)受試者有關(guān)的特定疾病問題等。

同行評審也應(yīng)考慮所需的干細(xì)胞臨床研究是否促進(jìn)健康或者產(chǎn)生新的重要知識。把新的干細(xì)胞干預(yù)措施的價值與已建立的治療模型進(jìn)行比較，是評審過程不可缺少的部分。

（2） 風(fēng)險——收益分析

正如在第五部分“臨床前研究”中討論過的，干細(xì)胞干預(yù)在用于人體臨床試驗之前，其臨床前研究應(yīng)提供有說服力的安全性和效益方面的證據(jù)。

建議24：應(yīng)當(dāng)識別并減少風(fēng)險，并且對受試者必須實事求是地描述而不是過分地強(qiáng)調(diào)可能的利益。對受試者的選擇會影響到研究的風(fēng)險和利益，選擇受試者時應(yīng)盡量使風(fēng)險最小化，使對研究結(jié)果分析的能力最大化，并努力提高個體受試者和社會的利益。

（3）與現(xiàn)有的治療相比較

遺傳和獲得性疾病在傷殘率、死亡率和可供選擇的治療上有很大的差異。這些情況對于是否采用新的干細(xì)胞臨床治療會起到?jīng)Q定性作用，而干細(xì)胞臨床治療本身也尚處于實驗階段，并存在著潛在的風(fēng)險。

建議25：作為一條總的原則，干細(xì)胞治療方法必須立足于比現(xiàn)有的治療手段更具有臨床競爭性，或更優(yōu)于后者。如果有效治療已經(jīng)存在，則干細(xì)胞治療方法的風(fēng)險必須較低；并且，干細(xì)胞治療方法必須具備潛在的優(yōu)勢，比如，更好的功能性結(jié)果，與終身藥物治療并伴有相應(yīng)副作用相反的單一治療過程（細(xì)胞治療），長期醫(yī)療支出的減少等。如果尚未有有效的治療，那么，疾病的嚴(yán)重程度，尤其是疾病會造成嚴(yán)重傷殘和危及生命，可以為實施干細(xì)胞實驗性干預(yù)的風(fēng)險，提供合理性辯護(hù)。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)盡最大努力把干細(xì)胞治療方法可能帶來的所有不利因素最小化。同時，還必須注意不能利用那些短期的改善而讓患者期以厚望。

（4）治療標(biāo)準(zhǔn)

ISSCR注意到，干細(xì)胞研究是國際社會都為之努力的課題，而各個國家在這方面的治療標(biāo)準(zhǔn)差異卻很大。在開展干細(xì)胞治療的地方，都應(yīng)該考慮實現(xiàn)當(dāng)?shù)氐淖罴阎委熜Ч?，?yīng)該考慮到影響合乎當(dāng)?shù)氐默F(xiàn)有治療質(zhì)量的因素。ISSCR反對資助機(jī)構(gòu)為使本國患者獲益，而在其他國家開展試驗。這樣的試驗性治療如果獲得批準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)通過現(xiàn)行的醫(yī)療體制或通過在試驗基礎(chǔ)上形成的永久性體制，讓所有參與該臨床試驗的人群都能夠獲得。對于建立對照組的試驗，如果符合當(dāng)?shù)氐娘L(fēng)險-收益的考慮，那么把干細(xì)胞治療與當(dāng)?shù)乜色@得的最佳治療和隨訪結(jié)果作比較是可以得到辯護(hù)的。

建議26：臨床研究應(yīng)該將新型干細(xì)胞治療與目前當(dāng)?shù)厝巳嚎色@得的最佳醫(yī)學(xué)治療作比較。

（5）受試者的公平選擇

ISSCR支持這樣的理念，即無論患者的經(jīng)濟(jì)狀況、保險范圍，或支付能力如何，都應(yīng)該公平獲得設(shè)計良好的臨床試驗和有效的干細(xì)胞治療。在干細(xì)胞臨床試驗中，資助者和項目負(fù)責(zé)人有責(zé)任確保誠信，盡最大的努力確保充足的資金，從而不至于讓符合錄入標(biāo)準(zhǔn)的受試者，因為無力支付實驗性治療的費(fèi)用而被拒之門外。

建議27：只要有可能，凡參與臨床干細(xì)胞研究的群體或個人應(yīng)可從研究結(jié)果中受益。沒有合理的理由，不得排除群體或個人參與臨床干細(xì)胞研究的機(jī)會。

（6）自愿知情同意的標(biāo)準(zhǔn)

自愿的知情同意具有文化敏感性。它是合乎倫理地實施臨床試驗，以及保護(hù)人類受試者的必要組成部分。就干細(xì)胞干預(yù)而言，危重病患者可能對其治療益處抱有不切實際的期待。此時知情同意過程必須清楚地向病人說明臨床干預(yù)的實驗性和初步性特點。從事臨床研究的研究者必須認(rèn)真評估參與者是否了解研究的重要方面，尤其要注意以下這些情況：研究可能是首次將實驗獲取的細(xì)胞施用于人類；先前的動物研究可能無法預(yù)知細(xì)胞治療對人體的效果；研究的目的可能只是為了評估安全性；研究風(fēng)險還未知等。并且根據(jù)以往的記載，參與早期藥物試驗的人曾出現(xiàn)死亡等嚴(yán)重的副作用。應(yīng)該讓受試者明白，他們的參與完全是自愿的，它不是獲得后續(xù)臨床治療的必要條件，他們參與或不參與將不會影響他們正在接受的臨床治療。

建議28：知情同意對涉及極具創(chuàng)新性干預(yù)的臨床試驗尤其具有挑戰(zhàn)性。

①必須告知病人，新的干細(xì)胞衍生產(chǎn)物之前從未在人體試驗過，并且研究者不知道它能否如預(yù)期那樣起作用；②細(xì)胞干預(yù)與許多藥理產(chǎn)品不同，甚至也與可植入人體的醫(yī)療設(shè)備不同，它可能無法離開人體，并可能終身對患者產(chǎn)生副作用，應(yīng)該向患者解釋清楚細(xì)胞移植這種可能的不可逆性；③應(yīng)該告知受試者細(xì)胞的來源，以示對他們的尊重；④在臨床試驗的每一階段都必須確保受試者理解有關(guān)信息，在獲取受試者同意時以書面測驗或口頭測試的方式，對其理解信息的程度進(jìn)行評估；⑤人類受試者研究委員會應(yīng)該確保知情同意文件準(zhǔn)確地描述這些不確定性和潛在的風(fēng)險，并清晰地解釋臨床研究的實驗性特征；⑥由于干細(xì)胞治療對于認(rèn)知功能障礙的患者具有潛在的價值，因而應(yīng)該制定并應(yīng)用相應(yīng)的程序，允許獲得授權(quán)的代表作決定，并代表潛在的受試者監(jiān)督參與過程。必須重視的是，此類患者及其病情不應(yīng)該被排除在進(jìn)步中的干細(xì)胞生物醫(yī)學(xué)技術(shù)之外。同時，應(yīng)該把這些受試者看作是是特別脆弱的人群，應(yīng)該采取措施允許合格的并已被告知研究信息的監(jiān)護(hù)人或代理人，為受試者作出是否參與研究的代理決定，并為他們提供其他保護(hù)。

（三）患者監(jiān)督和不良事件報告

建議29：所有的臨床研究都要求有一項數(shù)據(jù)監(jiān)測計劃，這包括一個獨立的數(shù)據(jù)安全和監(jiān)測過程。同時，如果同行審查委員會提出要求，還應(yīng)該向它們提供匯集的最新數(shù)據(jù)，再加上不良事件報告和正在進(jìn)行的統(tǒng)計分析。

在干細(xì)胞臨床試驗過程中，應(yīng)該密切關(guān)注受試者的福利，必須尊重受試者的隱私；同時，由于干預(yù)的效果和受試者的臨床情況可能在試驗過程中發(fā)生變化，因此允許受試者自由退出試驗而不會予以懲罰。

建議30：受試者退出研究應(yīng)該在有序的情形下進(jìn)行，以保證其生理和心理的安全。考慮到移植細(xì)胞產(chǎn)物需長期置留，同時，考慮到實驗性干細(xì)胞干預(yù)的特征，患者需要經(jīng)歷長期的健康監(jiān)測。正在接受治療的患者，其隱私還應(yīng)該得到額外的保護(hù)。

建議31：為提高科學(xué)認(rèn)識，應(yīng)該征求研究受試者的同意，萬一發(fā)生死亡，其是否愿意接受局部或全身尸檢，以獲取有關(guān)細(xì)胞移植及其形態(tài)和功能結(jié)果方面的信息。在提出尸檢要求時，必須考慮到文化和家庭方面的敏感性。

這是一個敏感的問題，但是如果無法獲得死后標(biāo)本，則試驗所產(chǎn)生的信息會大打折扣，從而影響到將來產(chǎn)品或操作（delivery）的改進(jìn)。

建議32：研究者應(yīng)該加強(qiáng)收集有關(guān)的經(jīng)驗性數(shù)據(jù)，它包括臨床試驗參與者的社會人口學(xué)特征、經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償水平（如果適用的話），以及因參與研究而獲得的利益和傷害的性質(zhì)和程度。這些數(shù)據(jù)對衛(wèi)生服務(wù)的研究人員和決策者十分關(guān)鍵，它們有助于改進(jìn)將來的臨床試驗的開展，也有助于評估從這些試驗中獲取的信息的應(yīng)用，從而為干細(xì)胞干預(yù)的項目審批和保險范圍的確定提供政策依據(jù)。

（四）研究結(jié)果的發(fā)表

ISSCR竭力主張研究的正面、負(fù)面結(jié)果，以及其他不良事件都要發(fā)表，以此增加細(xì)胞治療臨床轉(zhuǎn)化的透明度，確保推動具臨床有效性和競爭性的干細(xì)胞治療的發(fā)展，同時也可以防止受試者在將來的臨床試驗中遭受不必要的風(fēng)險。

建議33：研究者應(yīng)該對研究的正面、負(fù)面結(jié)果，以及不良事件都是要發(fā)表。為確?？茖W(xué)信息的完整性，提升職業(yè)行為的最高標(biāo)準(zhǔn)，研究者在向非專業(yè)的媒體、病人權(quán)益保護(hù)團(tuán)體或組織報告有關(guān)信息前，首先應(yīng)該向?qū)I(yè)的科學(xué)大會提交他們的研究結(jié)果，或?qū)⒀芯拷Y(jié)果發(fā)表在由同行評審的科學(xué)雜志上。

七、干細(xì)胞研究的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新

長期以來，許多醫(yī)學(xué)創(chuàng)新都未經(jīng)正式的臨床試驗，就被用于臨床實踐。有些創(chuàng)新手段的確給臨床治療帶來了顯著和長期的良好效果，但同時另一些卻是無效或有害的。與第二部分中曾提到的、把未獲證明的干細(xì)胞干預(yù)用于商業(yè)目的的情形不同，ISSCR認(rèn)為，在極其有限的一部分病例中，臨床醫(yī)生嘗試對少數(shù)患有嚴(yán)重疾病的患者進(jìn)行創(chuàng)新性的干細(xì)胞醫(yī)學(xué)干預(yù)，可以得到辯護(hù)。

對待干細(xì)胞及其直接衍生物的創(chuàng)新性應(yīng)用，固然需要慎之又慎，但首先應(yīng)該對它有一個充分的認(rèn)識。需要應(yīng)用干細(xì)胞干預(yù)的疾病，可能是臨床醫(yī)生所碰到的最為棘手的病例，而對干細(xì)胞研究的興趣，已經(jīng)使患者人群對未來干細(xì)胞治療的前景抱有高度期望。不過，由于干細(xì)胞及其直接衍生物在科學(xué)上的相對新穎性，當(dāng)它們被用于病人時，會比其他非常規(guī)用藥或改良后的外科技術(shù)，更具不可預(yù)測性。某些應(yīng)用干細(xì)胞及其直接衍生物的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新治療，可能不經(jīng)意地違背醫(yī)生“不傷害”的倫理原則，因為這些創(chuàng)新治療造成的損傷可能大于利益。

創(chuàng)新醫(yī)學(xué)治療和臨床研究的目的并不相同。一個醫(yī)學(xué)上的創(chuàng)新程序并不能把被看作為臨床研究。臨床研究的目的在于掌握新的細(xì)胞或藥物治療、新的手術(shù)方法等的可普遍化的知識。特別是，臨床研究并不把個體病人的利益作為關(guān)注的重點；同時，它也不是監(jiān)督臨床研究的人類受試者研究委員會所關(guān)注的焦點。與此相反，醫(yī)學(xué)創(chuàng)新則不以產(chǎn)生普遍化的醫(yī)學(xué)知識為目標(biāo)。它最初的目的是為那些缺乏、甚至沒有可接受的醫(yī)學(xué)選擇的病人，提供有可能成功的新型的臨床治療?？梢姡c臨床研究不同，創(chuàng)新治療的目的在于改善個體病人的狀況。

盡管醫(yī)學(xué)創(chuàng)新治療探索本質(zhì)上不屬于研究，但它仍應(yīng)該接受科學(xué)和倫理的審查，并對患者以適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。對于干細(xì)胞醫(yī)學(xué)創(chuàng)新試驗而言，這一點尤其重要。

考慮到異位細(xì)胞注入有諸多不確定性，以及細(xì)胞產(chǎn)物的處理和加工制造有巨大的挑戰(zhàn)性，ISSCR認(rèn)為，只有在特殊情況下，嘗試涉及干細(xì)胞及其直接衍生物的創(chuàng)新醫(yī)學(xué)治療，才可以被接受。為此，ISSCR預(yù)先提出了以下建議，主要適用于那些無法獲得更好治療選擇的危重病人。

建議34：屬于下列情形的，臨床科學(xué)家可以不受正規(guī)的臨床試驗的約束，為極少部分患者提供未經(jīng)證實的干細(xì)胞干預(yù)。

(1)有一份擬開展的干細(xì)胞干預(yù)治療程序的書面計劃，其內(nèi)容包括：① 對于該程序為什么有相當(dāng)大的成功機(jī)會，給出科學(xué)的理由和論證，其中包括是否符合有效性和安全性原則的臨床前證據(jù)；② 解釋為何在現(xiàn)有治療方法的背景下，仍應(yīng)嘗試所提議的干細(xì)胞干預(yù)；③ 如在第四部分“細(xì)胞的處理和加工制造”中所討論的，詳細(xì)描述用于移植的細(xì)胞類型及其特征；④ 描述細(xì)胞是如何被使用的，包括佐劑藥物、劑型（agents），以及外科手術(shù)等；⑤制定臨床隨訪和數(shù)據(jù)收集的計劃，以評估細(xì)胞治療的有效性和不良反應(yīng)。

(2)該書面計劃由適當(dāng)?shù)膶＜疫M(jìn)行同行評審，這些專家與項目本身無既定的利益關(guān)系。

(3)臨床和管理層面的領(lǐng)導(dǎo)支持嘗試醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的決定，并且，由機(jī)構(gòu)對整個創(chuàng)新過程負(fù)責(zé)。

(4)所有的研究人員均具備恰當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)，同時，實施干細(xì)胞干預(yù)的機(jī)構(gòu)應(yīng)具有相應(yīng)的設(shè)備、同行評審規(guī)程，以及臨床質(zhì)量控制的監(jiān)督體系。

(5)患者提供自愿的知情同意，他們必須了解，這種干預(yù)還未經(jīng)證實，并能夠證明他們理解其中的風(fēng)險和利益。

(6)有針對不良事件的行動計劃，包括及時和恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療措施，以及必要時的心理支持服務(wù)。

(7)有保險和其也恰當(dāng)?shù)馁Y金及醫(yī)療資源，提供給在實施程序過程中出現(xiàn)并發(fā)癥的病人。

(8)臨床科學(xué)家有義務(wù)把他們在單個病人身上取得的經(jīng)驗，用于獲得普遍性的知識，這包括：① 以系統(tǒng)和客觀的方法確證結(jié)果；② 有向科學(xué)界傳達(dá)研究結(jié)果（包括負(fù)面結(jié)果和不良事件）的計劃，以促進(jìn)批評性的評論（例如，向?qū)I(yè)學(xué)術(shù)會議提交論文摘要，或在同行評審的刊物上發(fā)表文章）；③ 在盡量少數(shù)患者身上進(jìn)行試驗后，以適時的方式轉(zhuǎn)向正式的臨床試驗。

不遵守上述標(biāo)準(zhǔn)可能會剝奪危重病人的利益，影響公眾對干細(xì)胞研究的信任度。同時，也會不必要地推遲設(shè)計優(yōu)良的臨床試驗。不過，許多提供干細(xì)胞治療的機(jī)構(gòu)也許會表示，他們提供的是其他治療理念保守的醫(yī)療機(jī)構(gòu)所無法提供的創(chuàng)新性醫(yī)學(xué)治療。如果這些標(biāo)準(zhǔn)在正式的臨床試驗范圍外的臨床干預(yù)中被嚴(yán)格執(zhí)行，則將發(fā)現(xiàn)明顯的缺陷，它會導(dǎo)致人們對嘗試醫(yī)學(xué)創(chuàng)新治療的合法性提出質(zhì)疑。

八、社會公正問題

任何研究都應(yīng)該考慮到公正性問題，在干細(xì)胞轉(zhuǎn)移研究中，公正性方面的考慮顯得更加重要。首先，支持干細(xì)胞研究的倫理觀點在某種程度上是基于這樣的考量，即它有可能加深科學(xué)的認(rèn)識，以此更好地理解疾病治療；它也可以促成相關(guān)的技術(shù)和方法上的進(jìn)步，從而為人們帶來其他的健康收益。正因為如此，政府、機(jī)構(gòu)、研究者和衛(wèi)生服務(wù)提供者有責(zé)任直面公共利益問題，特別是有責(zé)任確保預(yù)期的利益可真實和公正地獲取。其次，干細(xì)胞研究提供的潛在的新型治療手段是可為全世界所有人共享。選擇以何種方法應(yīng)用，以及如何將它應(yīng)用于臨床治療，必然要求對社會公正問題予以特別關(guān)注。

鑒于在研究的每個階段都涉及社會公正問題，并且這一問題涉及研究者、機(jī)構(gòu)、公司、資助者、評審委員會、倫理學(xué)家和決策者等不同實體，這就需要謹(jǐn)慎從事，并注意操作時符合當(dāng)?shù)氐那樾巍?/p>

建議35：（地方、國家和國際層面的）監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)必須把社會公正原則明確地納入其評估范圍。其措施包括：① 吸納社區(qū)以及病人權(quán)利保護(hù)機(jī)構(gòu)的人員參與公眾討論，讓他們加入到審查委員會，參加監(jiān)督委員會的評審；② 提供機(jī)會就有關(guān)倫理問題開展公開討論；③ 由相應(yīng)的機(jī)構(gòu)落實社會公正的措施。

對于風(fēng)險、傷害和潛在的可能性等研究中的重大問題，研究者不應(yīng)盲目樂觀，他們必須誠實地對待。同樣地，對研究持反對態(tài)度的人也不應(yīng)無端恐慌。討論必須透明、精確而廣泛，必須具互動性、批判性和公平性。

建議36：對干細(xì)胞研究的報道必須基于有科學(xué)根據(jù)的研究。對于研究失敗、不良事件的發(fā)生，以及未能明顯改善患者狀況的情形，應(yīng)該予以如實披露。患者權(quán)利保護(hù)者（Patient advocates）也須遵循相同的標(biāo)準(zhǔn)。

建議37：政府機(jī)構(gòu)的決策應(yīng)該有公眾的參與。此類協(xié)商會議應(yīng)該具廣泛性和互動性。

建議38：為了使社會利益最大化，ISSCR認(rèn)為應(yīng)該注意以下內(nèi)容：① 應(yīng)該收集不同基因來源的干細(xì)胞系；② 研究者和機(jī)構(gòu)之間的合作應(yīng)著眼于使雙方所發(fā)揮的作用達(dá)到最大限度的公平，著眼于提高彼此共同的能力及整個社會的利益；③ 公平獲得十分重要。而對公平獲得的確定，依據(jù)利益相關(guān)者（包括患者、衛(wèi)生服務(wù)提供者、支付者、公司和政府）所認(rèn)為的公平的經(jīng)濟(jì)條件和商業(yè)模式而決定。因此ISSCR鼓勵各利益相關(guān)者開展公開討論，以確定并評估可供選擇的模式和條件，鼓勵制訂和評估知識產(chǎn)權(quán)、許可證發(fā)放、產(chǎn)品開發(fā)和公共資金的可供選擇的模式，以促進(jìn)公平而廣泛地獲得干細(xì)胞診斷和治療。

建議39：作為一個理想化的倫理目標(biāo)，如果某個干細(xì)胞治療被證明確實能提供巨大的治療利益，那么，商業(yè)公司就應(yīng)該在其經(jīng)濟(jì)能力范圍內(nèi)，為資源貧乏國家的人們提供可負(fù)擔(dān)得起的治療性干預(yù)。如果不這樣做，這些人可能完全沒有機(jī)會獲得干細(xì)胞治療的益處。頒發(fā)干細(xì)胞治療和診斷性干預(yù)許可的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)及其他單位，應(yīng)該在知識產(chǎn)權(quán)許可中考慮這個因素。

ISSCR將繼續(xù)倡導(dǎo)在決策者、公眾和研究團(tuán)體間進(jìn)行對話，以在此類研究中確立社會公正的具體規(guī)范。

九、對指導(dǎo)原則的不斷完善

建議40：這些指導(dǎo)原則還要作進(jìn)一步的評價并修正，以適應(yīng)科學(xué)的新發(fā)展，并著手解決轉(zhuǎn)化研究中的具體問題。

十、感謝

該指導(dǎo)原則是由ISSCR干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化工作組制定，這是一個由來自13個國家的研究者、臨床醫(yī)生、倫理學(xué)者和管理官員組成的多國家、多專業(yè)工作組，工作組希望對來自美國的FDA代表提供的幫助和咨詢表示感謝。

附錄(縮寫和定義)

1 Allogenic Transplantation 同種異體移植: 是將細(xì)胞由捐獻(xiàn)者移植給別一個人.

2 Autologous Transplantation 自體移植: 是病人把細(xì)胞移植給他（她）自己的.

3 Ectopic tissue 異位組織: 一種外來的組織,一個不同形式的組織或在非本地的位置,細(xì)胞產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的結(jié)果.

4 Ex vivo:（拉丁語,體外）是指細(xì)胞,組織或器官在體外加工處理后準(zhǔn)備輸入活體.

5 Homologous use: 同源使用: 按其本來的生理方面機(jī)制進(jìn)行細(xì)胞治療應(yīng)用,例如造血干細(xì)胞移植再生的血液.

6 In vivo: (拉丁語,在活體內(nèi)) 發(fā)生在體內(nèi).

7 In vitro: (拉丁語,在璃玻器皿內(nèi)) 發(fā)生在體外.

8 Non-homologous use :非同源用途: 是指以該細(xì)胞原來的生理范圍之外的情況來治療,例如,用造血干細(xì)胞輸入心臟來修復(fù)或再生心肌組織.

9 Teratoma 畸胎瘤: 一個良性的,是由所有三個胚層組織: 外胚層,內(nèi)胚層和中胚,組成的復(fù)雜包塊.用于評估干細(xì)胞的全能性（能形成身體內(nèi)的所有組織）.

10 Tumorigenicity 致瘤性: 細(xì)胞的特性,它描述了形成腫瘤或細(xì)胞異常增生的潛力.

11 AHCTA,Alliance for Harmonisaition of Cellular Therapy.

12 Accreditation.細(xì)胞治療認(rèn)證統(tǒng)一聯(lián)合會.

13 The American Association of Blood Banks (AABB) ,美國血庫協(xié)會.

14 American Society for Blood & Marrow Transplantation (ASBMT),美國輸血及輸骨髓學(xué)會.

15 European Federation for Immunogenetics (EFI),歐洲免疫遺傳學(xué)聯(lián)盟.

16 European Group for Blood & Marrow Transplantation (EBMT),歐洲輸血及輸骨髓組織.

17 Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy (FACT),細(xì)胞療法認(rèn)證基金會.

18 International Society for Cellular Therapy (ISCT) (Europe),國際細(xì)胞治療學(xué)會（歐洲）.

19 Joint Accreditation Committee ISCT-EBMT(JACIE),ISCT-EBMT 聯(lián)合認(rèn)證委員會.

20 International NETCORD Foundation,國際NETCORD基金會.

21 World Marrow Donor Association (WMDA),世界骨髓捐獻(xiàn)者協(xié)會.志謝 由衷地感謝沈銘賢，丘祥興參與修改意見。