國外藥物相互作用信息的介紹與分析

谷容

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥劑科，重慶 400014）

1 藥物相互作用的定義及分類

兩種或多種藥物合用或先后序貫應(yīng)用，而引起藥物作用和效應(yīng)的變化稱藥物相互作用（drug interaction）[1]。一般來講，藥物在體內(nèi)發(fā)生的相互影響被稱為相互作用，而在體外的相互影響則被稱為配伍禁忌（incompatibility）[2]，即藥物混合在一起發(fā)生的物理或化學(xué)反應(yīng)，包括出現(xiàn)混濁、沉淀、變色和活性降低等情況。藥物相互作用需借助機(jī)體因素，在體內(nèi)才能發(fā)生，而配伍禁忌的發(fā)生不需要機(jī)體因素的參與，因此不屬于藥物相互作用的范疇。

藥物相互作用按作用機(jī)制可分為藥動(dòng)學(xué)方面和藥效學(xué)方面的相互作用[1]。藥動(dòng)學(xué)方面：聯(lián)用兩種或兩種以上藥物，可影響藥物進(jìn)入機(jī)體后的各個(gè)階段，包括阻礙藥物的吸收、競爭與血漿蛋白結(jié)合、影響藥物代謝以及排泄過程。藥效學(xué)方面又可分為兩種情況，即：①藥物相互協(xié)同作用：合并用藥作用增加總稱為協(xié)同作用，可分為相加作用、增強(qiáng)作用和增敏作用。相加指兩藥合用的效應(yīng)是兩藥分別作用的代數(shù)和。增強(qiáng)作用指兩藥合用的效應(yīng)大于兩藥個(gè)別效應(yīng)的代數(shù)和。增敏作用指一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強(qiáng)。②藥物相互拮抗作用：合并用藥效應(yīng)減弱稱為拮抗作用，可分為相間作用、抵消作用和脫敏作用。相減作用指兩藥合用時(shí)的作用小于單用時(shí)的作用。抵消作用指兩藥合用時(shí)的作用完全消失。脫敏作用指某藥可使組織或受體對另一藥物的敏感性減弱。

2 藥物相互作用信息的目的和意義

藥物相互作用信息作為合理用藥的一個(gè)重要組成部分，其研究主要圍繞用藥安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性的目標(biāo)開展，其主要目的和意義如下[3]：

①指導(dǎo)臨床合理用藥；

②節(jié)約醫(yī)藥成本；

③控制用藥風(fēng)險(xiǎn)；

④提升藥師的專業(yè)價(jià)值。

3 國外幾個(gè)著名的藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫介紹和分析

隨著越來越多的新藥上市，醫(yī)師和臨床藥師不可能了解所有藥物相互作用的臨床結(jié)果，因此確定聯(lián)合用藥時(shí)是否會(huì)發(fā)生藥物相互作用變得十分困難。藥品說明書中提供的相互作用信息大多比較簡略，僅有簡單的作用機(jī)制和結(jié)果，而沒有藥物相互作用的嚴(yán)重程度、處理措施等內(nèi)容，也無法及時(shí)提供最新的研究結(jié)果。

在歐美發(fā)達(dá)國家中，藥物相互作用的研究模式已較為成熟，專業(yè)編輯人員通過長期對臨床研究和期刊文獻(xiàn)中藥物相互作用原始信息進(jìn)行收集、分析、評價(jià)并不斷更新，建立了內(nèi)容全面的藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫，以各種形式（如印刷版、網(wǎng)絡(luò)版、嵌入醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS））為醫(yī)生、藥師等專業(yè)人員提供準(zhǔn)確、全面、實(shí)用的信息，幫助他們?yōu)榛颊哌x擇合適的治療方案。下文將對目前國外應(yīng)用比較廣泛且在醫(yī)藥專業(yè)人員具有較大影響力的幾個(gè)藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫進(jìn)行簡要介紹和分析。

3.1 Medi-Span的DTMS藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫

3.1.2專論結(jié)構(gòu)及內(nèi)容介紹

3.1.2.1 起效時(shí)間 起效時(shí)間是指預(yù)期發(fā)生相互作用的時(shí)間段，可分為速發(fā)型和遲發(fā)型。

①速發(fā)型：患者服藥后24小時(shí)以內(nèi)可能發(fā)生的相互作用。一般而言，該類型的相互作用需醫(yī)護(hù)人員密切監(jiān)測患者情況。

②遲發(fā)型：患者服藥24小時(shí)以后可能發(fā)生的相互作用。遲發(fā)型相互作用也有可能是快速發(fā)作的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但醫(yī)生有充裕時(shí)間制定具體可靠的監(jiān)測等處理措施。

3.1.2.2 嚴(yán)重程度 嚴(yán)重程度是指有關(guān)藥物相互作用的臨床治療風(fēng)險(xiǎn)，即危害性。分為輕微、中等、嚴(yán)重三個(gè)等級(jí)。

①輕微：有輕微影響，但不會(huì)造成其他損害。如藥物合用致鎮(zhèn)靜的相互作用嚴(yán)重級(jí)別為輕微。

②中等：可導(dǎo)致患者病情惡化，需要密切監(jiān)護(hù)或延長住院期。如華法林與卡馬西平合用可能導(dǎo)致出血，需調(diào)整藥物劑量。

③嚴(yán)重：可危及生命或能造成永久性傷害的相互作用。如單胺氧化酶抑制劑和交感胺合用可能導(dǎo)致死亡或高血壓危象導(dǎo)致的器質(zhì)性損害。

3.1.2.3 文獻(xiàn)級(jí)別 文獻(xiàn)級(jí)別是指參考文獻(xiàn)來源的質(zhì)量和數(shù)量，分為以下5個(gè)級(jí)別：

①尚不清楚：文獻(xiàn)資料研究價(jià)值不高或?qū)φ赵囼?yàn)與個(gè)案報(bào)道的結(jié)果不一致；藥動(dòng)學(xué)有一定改變，但該變化對藥效幾乎無影響的文獻(xiàn)資料。

②疑似：藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、已確證的藥效學(xué)反應(yīng)或個(gè)案報(bào)道都表明該相互作用可能會(huì)發(fā)生。而無論從數(shù)量上還是質(zhì)量上，根據(jù)這些臨床數(shù)據(jù)都無法預(yù)計(jì)相互作用是否會(huì)發(fā)生。

③有可能：對照試驗(yàn)表明藥動(dòng)學(xué)有變化，但尚不清楚血藥濃度與藥效學(xué)之間關(guān)系的文獻(xiàn)資料；已有多個(gè)案例或非對照試驗(yàn)報(bào)道藥效學(xué)有改變的文獻(xiàn)資料。

④極有可能：兩藥合用藥動(dòng)學(xué)有變化需調(diào)整治療方案，但對照試驗(yàn)未觀察到藥效學(xué)發(fā)生改變的文獻(xiàn)資料；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和數(shù)例個(gè)案或非對照試驗(yàn)也表明存在該相互作用的文獻(xiàn)資料。

⑤確定：兩藥合用藥理效應(yīng)有變化或藥動(dòng)學(xué)有變化，且伴隨有臨床觀察結(jié)果支持的對照試驗(yàn)研究文獻(xiàn)資料。

3.1.2.4 作用結(jié)果 相互作用可能導(dǎo)致的藥物毒性癥狀或?qū)χ委熜Ч挠绊憽?/p>

3.1.2.5 處理措施 預(yù)防或減少相互作用的處理措施建議。由于患者疾病狀態(tài)差異等因素，處理措施通常不包括太過具體的建議措施，醫(yī)生使用任何可能會(huì)導(dǎo)致相互作用的藥物或調(diào)整藥物劑量時(shí)，都需要根據(jù)患者的個(gè)體情況權(quán)衡利弊。

處理措施通常根據(jù)其危急程度劃分為3個(gè)級(jí)別：

①信息不足：需要根據(jù)其他信息來處理發(fā)表文獻(xiàn)，證實(shí)藥物合用可能會(huì)發(fā)生該相互作用；而對一般人群來說尚不清楚其發(fā)生率，需要根據(jù)病人具體情況評估其風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)參考討論內(nèi)容來決定兩藥是否合用。

②專業(yè)監(jiān)測：現(xiàn)有文獻(xiàn)表明該相互作用存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩藥合用時(shí)應(yīng)該注意監(jiān)測或采取其他處理措施減少潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括具體的臨床或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測、調(diào)整劑量、改變療程或使用替代藥物等:。

③專業(yè)干預(yù)：禁止兩藥合用。藥品說明書明確禁止這兩種藥物合用或公開發(fā)表的文獻(xiàn)表明可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，不應(yīng)該合用。說明書中提到的兩藥禁止合用，該數(shù)據(jù)信息可能與警示信息一致，也可能不一致。

3.1.2.6 討論 主要以原始醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)為參考依據(jù)，摘取研究文獻(xiàn)的關(guān)鍵內(nèi)容，并加工提煉形成簡潔而翔實(shí)的相互作用討論內(nèi)容。

3.1.2.7 參考文獻(xiàn) 參考文獻(xiàn)是相互作用專論內(nèi)容涉及的文獻(xiàn)清單。主要來自原始的研究文獻(xiàn)，偶爾也引用綜述文章內(nèi)容或者引用通訊中的個(gè)別案例報(bào)道，并以綜述或通訊的格式在參考文獻(xiàn)列表中體現(xiàn)。

3.1.2.8 警示信息 警示信息是有關(guān)相互作用的總概述內(nèi)容，通常只有一兩句話。

3.1.2.9 給藥途徑

①口服：在口服給藥途徑下發(fā)生的相互作用，其反應(yīng)可能為胃腸道反應(yīng)或全身反應(yīng)。

②局部：在局部給藥途徑下發(fā)生的相互作用，盡管為局部給藥（如陰道給藥、經(jīng)眼給藥、直腸給藥），也可能發(fā)生全身性的相互作用。

③腸外給藥：在腸外給藥途徑下發(fā)生的相互作用。腸外給藥途徑指局部給藥途徑以外的非口服全身給藥途徑，包括注射、透皮給藥、植入給藥、黏膜給藥等。

3.1.2.10 持續(xù)時(shí)間 持續(xù)時(shí)間是指停止使用藥物后，該藥物仍可能導(dǎo)致相互作用的天數(shù)。例如，單胺氧化酶抑制劑停藥時(shí)間14天以內(nèi)仍有可能與擬交感胺類藥物發(fā)生相互作用。

3.1.2.11 醫(yī)囑類型代碼 醫(yī)囑類型代碼能夠識(shí)別醫(yī)囑類型，判斷藥物是否會(huì)發(fā)生藥物相互作用。例如，巴比妥類臨時(shí)給藥一次，不會(huì)與酶誘導(dǎo)劑發(fā)生相互作用，因?yàn)檫@種相互作用是建立在持續(xù)給藥基礎(chǔ)上才會(huì)發(fā)生的。分為一次醫(yī)囑、即刻醫(yī)囑、長期醫(yī)囑三類。

3.2 Facts&Comparisons藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫

3.2.1概況Facts&Comparisons藥物相互作用數(shù)據(jù)庫，是著名的威科醫(yī)療 (Wolters Kluwer Health)旗下Facts&comparisons公司開發(fā)的數(shù)據(jù)庫。目前，該數(shù)據(jù)庫共包括1 800多篇相互作用信息專論，還有藥物與食物、草藥的相互作用專論100多篇。提供網(wǎng)絡(luò)版和印刷版，其中網(wǎng)絡(luò)版的專論即時(shí)更新，印刷版采用活頁形式，每季度更新一次。

3.2.2專論結(jié)構(gòu)及內(nèi)容介紹

3.2.2.1 標(biāo)題 專論的標(biāo)題為發(fā)生相互作用的藥物通用名稱（如西咪替?。绻骋活愃幬锏乃幚韺W(xué)或藥動(dòng)學(xué)特征相似，則以該藥物類別名稱（如蛋白酶抑制劑）作為標(biāo)題，并列出屬于該類別的藥物名稱（包括已證實(shí)會(huì)發(fā)生相互作用的藥物和可能發(fā)生相互作用的藥物）。

3.2.2.2 重要性分級(jí) 重要性與相互作用結(jié)果的類型、嚴(yán)重程度以及是否需要對患者進(jìn)行監(jiān)測等相關(guān)，根據(jù)起效時(shí)間、嚴(yán)重程度和文獻(xiàn)等級(jí)共分為5級(jí)，其中“1級(jí)”是指嚴(yán)重且有文獻(xiàn)證實(shí)的相互作用，“5級(jí)”是指不太可能發(fā)生的相互作用。

3.2.2.3 起效時(shí)間 起效時(shí)間與DTMS專論中的起效時(shí)間分類相同，分為速發(fā)型和遲發(fā)型兩種。

3.2.2.4 嚴(yán)重程度 嚴(yán)重程度也與DTMS專論中的嚴(yán)重程度分類相同，分為輕微、中等、嚴(yán)重3個(gè)等級(jí)。

3.2.2.5 文獻(xiàn)等級(jí) 文獻(xiàn)等級(jí)也分為5個(gè)級(jí)別，但與DTMS專論的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)略有差異。

①不太可能：不能確定，沒有好的證據(jù)證實(shí)可改變臨床結(jié)果，如文獻(xiàn)質(zhì)量不高等。

②可能：可能發(fā)生但數(shù)據(jù)非常有限。

③懷疑：可能發(fā)生，也有較好的數(shù)據(jù)，但還需要更多研究證實(shí)。

④非?？赡埽汉苡锌赡馨l(fā)生，但臨床尚未證實(shí)。⑤確定：經(jīng)充分、嚴(yán)格的對照試驗(yàn)證實(shí)。

3.2.2.6 相互作用結(jié)果 有關(guān)該相互作用的藥理學(xué)結(jié)果（如口服抗凝血藥的抗凝血作用增加）、臨床表現(xiàn)（如可發(fā)生出血）信息，包括相互作用可能導(dǎo)致的藥物毒性癥狀或藥物治療作用減弱，以及停用藥物后相互作用可能持續(xù)的時(shí)間。

3.2.2.7 作用機(jī)制 簡要敘述相互作用發(fā)生的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)作用機(jī)制，如降低受體敏感性、減少代謝。

3.2.2.8 處理措施 提供臨床處理的建議（如可能需要減少抗凝血藥物使用劑量、給予四環(huán)素類1小時(shí)后再給予抗酸藥），幫助醫(yī)生預(yù)防聯(lián)合用藥中的潛在不良影響。同樣地，由于患者疾病狀態(tài)差異等因素，處理措施通常不包括太過具體的建議措施，醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡利弊后再作決定。

3.2.2.9 討論 摘取研究的主要內(nèi)容，幫助醫(yī)師和藥師理解該相互作用的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，如參與研究的6名患者中，有5名出現(xiàn)嚴(yán)重的出血并發(fā)癥。

3.2.2.10 參考文獻(xiàn) 列出該專論的主要參考文獻(xiàn)，除極少數(shù)例子之外，僅使用一次文獻(xiàn)。

3.3 Lexi藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫

3.3.1概況Lexi藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫（Lexi-Interact）是全球具有影響力的綜合性藥物信息提供商美國lexi-comp公司開發(fā)的數(shù)據(jù)庫。目前該數(shù)據(jù)庫包括有1 370余篇藥物相互作用專論，包含1 800多種通用名藥物，涉及5 400多個(gè)商品名。提供網(wǎng)絡(luò)版和手機(jī)版，支持兩個(gè)藥物相互查詢和多個(gè)藥物或復(fù)方藥物交叉審查。

3.3.2專論結(jié)構(gòu)及內(nèi)容介紹

3.3.2.1 標(biāo)題 列出發(fā)生相互作用的藥物或藥物分類，并對藥物分類下具體包括的藥物組成進(jìn)行詳細(xì)說明。

3.3.2.2 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和處理措施 風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別按照嚴(yán)重程度分為 A、B、C、D、X 5個(gè)級(jí)別。

①A：無資料證明藥物之間的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)相互作用。

②B：資料證實(shí)藥物之間可能存在相互作用，但幾乎沒有因聯(lián)用產(chǎn)生的臨床關(guān)注問題的證據(jù)，無需采取措施。

③C：資料證實(shí)藥物之間可能存在有臨床意義的相互作用，但聯(lián)用時(shí)利大于弊。應(yīng)采用適合的監(jiān)測方案以確定潛在的不良影響。少數(shù)患者可能需要對1種或2種藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。

④D：資料證實(shí)藥物之間可能存在有臨床意義的相互作用。應(yīng)對患者進(jìn)行評估以確定是否聯(lián)用時(shí)利大于弊。必須采取有效措施以獲得利益或?qū)⒙?lián)用產(chǎn)生的毒性降至最低，包括強(qiáng)制性監(jiān)測、改變用藥劑量、選擇其他藥物等。

⑤X：資料證實(shí)藥物之間可能存在有臨床意義的相互作用，聯(lián)用時(shí)通常弊大于利，通常認(rèn)為應(yīng)避免聯(lián)用。

3.3.2.3 摘要 包括相互作用結(jié)果、嚴(yán)重程度、起效時(shí)間、給藥順序是否影響相互作用和證據(jù)級(jí)別。

①嚴(yán)重程度分為輕度（大多數(shù)患者可耐受，不需醫(yī)療介入）、中度（需要醫(yī)療介入，但未達(dá)到嚴(yán)重級(jí)別）和嚴(yán)重（可能導(dǎo)致患者死亡、住院、永久性損傷或治療失敗）。

②起效時(shí)間分為即時(shí)型（0～12小時(shí)）、快速型（12～72小時(shí)）和遲發(fā)型（72小時(shí)以上）。

③證據(jù)級(jí)別分為顯著（多個(gè)RCTs；或單個(gè)RCT中多于2例報(bào)道）、良好（單個(gè)RCT中少于2例報(bào)道）、一般（多于2例報(bào)道；或少于2例報(bào)道但有其他數(shù)據(jù)支持；或根據(jù)已知藥理學(xué)，理論上可發(fā)生相互作用）和較差（少于2例報(bào)道且沒有其他數(shù)據(jù)支持）。

RCT（Random Clinical Trial）為隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)；或多名患者參與的對照藥動(dòng)學(xué)研究。

3.3.2.4 患者管理 根據(jù)預(yù)期的藥物相互作用結(jié)果推薦采取的措施，以預(yù)防不良臨床結(jié)果。

3.3.2.5 其他藥物 該相互作用藥物類別中包括的其他藥物清單。

3.3.2.6 討論 對觀測到或推測的相互作用相關(guān)的公開數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)做簡單介紹。

3.3.2.7 注釋 列出引用的參考文獻(xiàn)清單，包括藥品說明書和其他公開出版的文獻(xiàn)資料。

4 國外藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)及其借鑒意義

國外藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫具有以下特點(diǎn)：

4.1 信息全面，均包括藥物相互作用結(jié)果、作用機(jī)制、嚴(yán)重程度、處理措施等內(nèi)容，還包括藥物與食物、草藥等其他物質(zhì)的相互作用信息，能夠滿足醫(yī)生、藥師在制定給藥方案時(shí)的需要。

4.2 專論內(nèi)容簡潔、實(shí)用，起效時(shí)間、嚴(yán)重程度、文獻(xiàn)級(jí)別均通過分級(jí)制度使查詢者對相互作用程度一目了然。

4.3 擁有專業(yè)的編輯、審核團(tuán)隊(duì)。編輯團(tuán)隊(duì)都是由具有醫(yī)藥學(xué)相關(guān)教育背景的專業(yè)人員組成，能夠?qū)ξ墨I(xiàn)資料進(jìn)行分析和評價(jià),并聘請各個(gè)領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗(yàn)的權(quán)威專家對專論內(nèi)容進(jìn)行審核、修訂，確保信息的權(quán)威性和實(shí)用性。

4.4 先進(jìn)的信息收集、分析、評價(jià)、更新機(jī)制。專業(yè)編輯人員收集大量的一次文獻(xiàn)，對其進(jìn)行分析和評價(jià)后撰寫專論，并不間斷地追蹤最新的相關(guān)信息，對專論內(nèi)容進(jìn)行及時(shí)更新，確保信息的全面性和時(shí)效性。

4.5 數(shù)據(jù)來源通常以說明書、公開發(fā)表的一次文獻(xiàn)為主，信息豐富。通常只保留有據(jù)可查，且有臨床價(jià)值的資料，有充分的文獻(xiàn)資料支持且參考文獻(xiàn)判斷條件嚴(yán)格，確保了信息的準(zhǔn)確性。

4.6 靈活的查詢、檢索方式，提供網(wǎng)絡(luò)版、印刷版、手機(jī)版等不同形式供用戶選擇。有的數(shù)據(jù)庫既支持單個(gè)藥物查詢，也支持兩個(gè)藥物相互查詢甚至多個(gè)藥物或復(fù)方藥物交叉審查（如Lexi的Lexi-Interact）；有的數(shù)據(jù)庫還可嵌入HIS系統(tǒng)中對醫(yī)生的處方進(jìn)行審查（如Medi-Span的DTMS）。

綜上所述，國外藥物相互作用信息豐富、內(nèi)容準(zhǔn)確，貼近臨床、使用便捷。但對于部分國內(nèi)的醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員而言，由于受到獲取途徑、購買費(fèi)用、語言等因素的限制，在較大程度上影響了對這些信息的學(xué)習(xí)、研究和使用。因此，如果能夠?qū)⑦@些數(shù)據(jù)庫介紹、引進(jìn)到中國，甚至于通過吸收、借鑒其數(shù)據(jù)特點(diǎn)，建立起一些符合國內(nèi)實(shí)際情況和需求的中文藥物相互作用信息數(shù)據(jù)庫，將對指導(dǎo)我們的臨床合理用藥起到非常重要的作用。

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