黃秋明，唐燃原，袁永建

(湖北省孝感市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 孝感 432100)

氨溴索為溴己新體內(nèi)代謝產(chǎn)物之一。鹽酸氨溴索注射液為稀化黏痰祛痰藥，適用于伴痰液分泌不正常以及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病。隨著本品的臨床應(yīng)用日益廣泛，有關(guān)其配伍穩(wěn)定性的報(bào)道亦隨之增多，筆者就此進(jìn)行文獻(xiàn)分析，以供臨床參考。

1 資料與方法

通過(guò)中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館(CHKD)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2005年1月至2010年5月國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)鹽酸氨溴索配伍的文獻(xiàn)，進(jìn)行歸納整理和分析。

2 結(jié)果

2.1 與抗菌藥物的配伍禁忌

美洛西林[1]:將4 g美洛西林鈉加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，抽取10 mL注入無(wú)菌玻璃瓶，用無(wú)菌注射器抽取鹽酸氨溴索15 mg，注入該玻璃瓶?jī)?nèi)，混合后觀察外觀?？梢?jiàn)，液體立即變渾濁，3 min后產(chǎn)生許多白色絮狀物，重復(fù)多次均出現(xiàn)相同反應(yīng)。

阿莫西林鈉克拉維酸鉀[2]:將注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀1.2 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL中，緩慢滴入鹽酸氨溴索并觀察?？梢?jiàn)，藥物交界處迅速形成乳白色混濁物，靜置24 h后仍為乳白色。上述方法重復(fù)多次，出現(xiàn)相同反應(yīng)。

頭孢唑林鈉[3]:將2 g頭孢唑林鈉溶于100 mL的0.9%氯化鈉注射液中，加入鹽酸氨溴索注射液15 mg，旋渦混勻，分別在室溫(20℃)和冰箱(4℃)貯存條件下，對(duì)混合溶液的外觀、pH、含量進(jìn)行考察。結(jié)果隨著時(shí)間延長(zhǎng)配伍液pH逐漸升高，6 h后呈現(xiàn)渾濁，鹽酸氨溴索含量降至54%。

五水頭孢唑林鈉[4]:將注射用五水頭孢唑林鈉用5 mL 0.9%氯化鈉注射液配制成100 g/L的溶液，再將鹽酸氨溴索用0.9%氯化鈉注射液稀釋至15 g/L。分別取上述兩種藥液各0.1 mL，注入同一玻璃試管，混合液立即混濁變白，2 h內(nèi)肉眼觀察呈白色混濁液，放置24 h逐漸析出白色結(jié)晶。另將五水頭孢唑林鈉和氨溴索分別配成質(zhì)量濃度為50 g/L和3 g/L的溶液，同法操作，結(jié)果相同。

頭孢孟多[5]:取鹽酸氨溴索(2 mL∶15 mg)、頭孢孟多 0.5 g，用5%葡萄糖注射液10 mL溶解稀釋，分別抽取上述配伍液，按不同配比分別在玻璃試管中觀察。結(jié)果鹽酸氨溴索與頭孢孟多1∶1混合后，出現(xiàn)白色混濁樣改變及絮狀物，靜置1 min后混濁消失，絮狀物仍存留，2 min后絮狀物消失;鹽酸氨溴索與頭孢孟多1∶2混合后，出現(xiàn)絮狀物，30 s后絮狀物消失;鹽酸氨溴索與頭孢孟多2∶1混合后，出現(xiàn)白色混濁樣改變，靜置24 h混濁不消失。

頭孢曲松鈉[6]:分別將氨溴索注射液(7.5 mg)、預(yù)配好的頭孢曲松鈉(1 g+0.9%氯化鈉注射液40 mL)各1 mL混合后定容至50 mL，于室溫下觀察混合溶液的外觀變化?？梢?jiàn)，立即產(chǎn)生白色渾濁，振搖后消失。

頭孢噻肟鈉[6]:分別將氨溴索注射液(7.5 mg)、預(yù)配好的頭孢噻肟鈉(1 g+0.9%氯化鈉注射液40 mL)各1 mL混合后定容至50 mL，于室溫下觀察混合溶液的外觀變化?？梢?jiàn)，立即產(chǎn)生白色渾濁，振搖后消失。

頭孢他啶[7]:取氯化鈉注射液8 mL，將頭孢他啶完全溶解，將鹽酸氨溴索溶液2 mL注入頭孢他啶稀釋液，迅速出現(xiàn)白色混濁。

頭孢哌酮鈉[8]:用輸注過(guò)頭孢哌酮鈉的輸液器再輸注鹽酸氨溴索時(shí)，輸液管內(nèi)出現(xiàn)渾濁及絮狀物。更換輸液器并交換輸注藥物次序，輸液管內(nèi)同樣出現(xiàn)以上現(xiàn)象。由于以上藥物濃度為臨床正常使用濃度，證明兩藥確實(shí)存在配伍禁忌。

頭孢哌酮他唑巴坦鈉[9]:將1 mL鹽酸氨溴索(2 mL∶15 mg)注射液、0.5 mL頭孢哌酮他巴唑坦鈉預(yù)配液(2 g+0.9%氯化鈉注射液4 mL)依次滴入試管內(nèi)，混合溶液迅速出現(xiàn)混濁;同法交換藥液的滴入次序，試管內(nèi)出現(xiàn)相同現(xiàn)象。

頭孢哌酮舒巴坦鈉[10]:將頭孢哌酮舒巴坦鈉4 g用250 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解，鹽酸氨溴索30 mg用5%葡萄糖注射液150 mL溶解備用。分別取上述稀釋液各2 mL混合，結(jié)果混合液迅速出現(xiàn)白色混濁，靜置2 h后，轉(zhuǎn)變成白色絮狀沉淀，加熱無(wú)變化。常溫下放置24 h，白色絮狀沉淀物不消失。

頭孢匹胺鈉[11]:將頭孢匹胺鈉和鹽酸氨溴索分別溶于5 mL 0.9%氯化鈉注射液(pH=6)中，用注射器各抽取2 mL溶液直接混合，混合液即刻變成白色混濁液，放置24 h后上層為白色混濁液，下層為澄清液。

左氧氟沙星[6]:室溫條件下模擬臨床使用濃度，將鹽酸氨溴索注射液(1 mL∶7.5 mg)與0.2%左氧氟沙星注射液混合，在6 h內(nèi)觀察配伍溶液外觀變化，測(cè)定pH、微粒、含量變化。結(jié)果，配伍后2 h鹽酸氨溴索標(biāo)示含量下降為84.48%，其余指標(biāo)未見(jiàn)變化。

抗厭氧菌類藥物[6]:室溫條件下將鹽酸氨溴索注射液分別與甲硝唑、替硝唑混合，在6 h內(nèi)觀察配伍溶液外觀變化，并測(cè)定pH、微粒、含量。結(jié)果與甲硝唑配伍后，2 h鹽酸氨溴索含量降為標(biāo)示量的84.48%，6 h降為82.13%，其余指標(biāo)無(wú)變化;與替硝唑配伍后，2 h鹽酸氨溴索含量降為標(biāo)示量的84.48%，6 h降為82.13%，其余指標(biāo)無(wú)變化。

磷霉素鈉[12]:將磷霉素鈉1.0 g分別配成0.054～0.4 g/L的系列質(zhì)量濃度，再將預(yù)配好的0.6 g/L鹽酸氨溴索氯化鈉溶液分別滴入上述不同濃度的磷霉素鈉溶液中觀察，均出現(xiàn)白色沉淀。

夫西地酸鈉[13]:在輸注完0.9%氯化鈉注射液250 mL加注射用夫西地酸鈉500 mg后，更換鹽酸氨溴索注射液時(shí)，莫菲滴管中立即出現(xiàn)白色混濁沉淀，更換輸液器、間隔氯化鈉注射液100 mL后，再未發(fā)生混濁沉淀。

2.2 與中藥注射劑的配伍禁忌

魚(yú)腥草注射液[6]:室溫條件下將鹽酸氨溴索注射液與藥物混合，在0，2，6 h 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察配伍溶液外觀變化，測(cè)定pH及微粒，對(duì)理化性質(zhì)未發(fā)生明顯改變的混合藥液進(jìn)一步用高效液相色譜法測(cè)定鹽酸氨溴索的含量變化。配伍后粒徑不小于10μm或25μm的微粒均顯著增多，2 h后鹽酸氨溴索標(biāo)示含量降為90.55%，6 h后降為88.13%。

喜炎平注射液[14]:用一次性注射器抽取鹽酸氨溴索及喜炎平各1 mL，混合后觀察外觀。3～5 min后混合液變混濁，安瓿底部出現(xiàn)白色沉淀，放置24 h后外觀稍透明，但白色沉淀不消失。

清開(kāi)靈注射液[15]:將臨床正常用量的清開(kāi)靈注射液與鹽酸氨溴索注射液混合，5 min后混合液出現(xiàn)沉淀物。

丹參注射液[6]:室溫條件下將鹽酸氨溴索注射液與藥物混合，在0，2，6 h 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)觀察配伍溶液外觀變化，測(cè)定pH及微粒，對(duì)理化性質(zhì)未發(fā)生明顯改變的混合藥液進(jìn)一步用高效液相色譜法測(cè)定鹽酸氨溴索的含量變化。配伍后粒徑不小于10，25μm的微粒均顯著增加，鹽酸氨溴索含量下降超過(guò)10%，其余指標(biāo)無(wú)變化。

2.3 與其他藥物的配伍禁忌

氨茶堿[6]:模擬臨床應(yīng)用，取氨溴索注射液(7.5 mg)、氨茶堿(50 mg)各1 mL混合后定容至50 mL，于室溫下觀察混合溶液的外觀變化、測(cè)量pH、微粒及含量變化。結(jié)果在6 h內(nèi)，氨溴索含量呈下降趨勢(shì)，微粒計(jì)數(shù)逐漸增多，粒徑不小于10μm或25μm的微粒數(shù)目達(dá)到或超過(guò)限度標(biāo)準(zhǔn)。

甲潑尼龍琥珀酸鈉[16]:將甲潑尼龍琥珀酸鈉溶解后，充分搖勻，用5 mL注射器抽取甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mL，再抽取鹽酸氨溴索1 mL混合后觀察，混合液呈白色渾濁狀，用5 mL注射器抽取甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mL后，用氯化鈉注射液5 mL沖洗注射器，再推注鹽酸氨溴索1 mL，無(wú)渾濁現(xiàn)象。

呋塞米[17]:取鹽酸氨溴索注射液及呋塞米注射液各1 mL混合，藥液立即出現(xiàn)乳白色混濁，將鹽酸氨溴索注射液分別用5%葡萄糖、氯化鈉注射液稀釋至1，5 mL后，再分別與呋塞米注射液混合，藥液仍出現(xiàn)乳白色混濁，靜置后出現(xiàn)白色沉淀，按上述方法重復(fù)多次，均出現(xiàn)相同反應(yīng)。

3 分析

3.1 鹽酸氨溴索配伍變化機(jī)制

鹽酸氨溴索系反式－4－[(2－氨基3，5－二溴芐基)氨基]環(huán)己醇的鹽酸鹽，注射液pH為5.0，其游離堿不溶于水。當(dāng)本品與pH較高的注射液配伍時(shí)，因氨溴索游離而產(chǎn)生沉淀。上述配伍溶液產(chǎn)生的白色渾濁或沉淀，很可能為析出的氨溴索游離堿。因此臨床選擇與鹽酸氨溴索配伍使用的藥物時(shí)，須嚴(yán)格控制配伍后混合液的pH，切忌與易使混合液pH大于6.3的藥物配伍使用。尤其應(yīng)重視兩種或兩種以上pH相差較大的藥物配伍時(shí)，即使混合液pH小于6.3，由于沖配時(shí)速度過(guò)快，造成兩液面接觸時(shí)pH急劇變化，也可能使氨溴索游離堿析出，這從文獻(xiàn)[3，6]對(duì)比分析中可以看出。

從文獻(xiàn)[6]可以看出，含量變化明顯的配伍液色譜圖存在不明雜質(zhì)響應(yīng)，并隨考察時(shí)間延長(zhǎng)而增多，可能系配伍藥物的分解產(chǎn)物。若配伍液pH明顯變化或微粒明顯增多時(shí)，常提示存在理化改變，也間接反映了配伍藥物含量的改變。鹽酸氨溴索注射液與魚(yú)腥草注射液、丹參注射液配伍后，不溶性微粒顯著增加，均超過(guò)相關(guān)規(guī)定要求，可能與中藥注射液的特殊性有密切關(guān)系[18]。經(jīng)植物提取、精制而得的中藥注射液中多存在去除不完全的鞣質(zhì)等，這些雜質(zhì)在溶劑改變的同時(shí)溶解度亦發(fā)生了變化，導(dǎo)致不溶物析出。需謹(jǐn)慎對(duì)待中藥針劑的配伍，因?yàn)檫@類配伍變化僅以微粒顯著增加為表現(xiàn)，通常在一般外觀檢查上不易被發(fā)覺(jué)。

3.2 鹽酸氨溴索配伍使用建議

對(duì)于鹽酸氯溴索的配伍使用，筆者建議:1)臨床上確需鹽酸氨溴索與其他藥物配伍使用時(shí)，將藥物分別靜脈輸注是安全、有效的選擇。具體做法是在更換藥物時(shí)先用其他液體(如氯化鈉注射液)沖洗輸液管，避免鹽酸氨溴索與配伍藥物直接接觸，產(chǎn)生渾濁或沉淀。2)盡量不要與中藥注射劑配伍。3)如確需配伍又無(wú)參考文獻(xiàn)依據(jù)時(shí)，對(duì)欲配伍使用的藥物在沖配混合時(shí)用pH試紙進(jìn)行監(jiān)測(cè)，若pH范圍相近，也須在攪拌或振蕩下緩緩加入。否則，應(yīng)避免配伍。

配伍穩(wěn)定性研究應(yīng)從配伍溶液的外觀、pH、微粒、含量、新生物質(zhì)等角度進(jìn)行考察，為臨床安全、合理用藥提供準(zhǔn)確、客觀的依據(jù)。

[1]孫艷林，李領(lǐng)香，王玉峰.美洛西林鈉與鹽酸氨溴索注射液存在配伍禁忌[J].臨床誤診誤治，2008，21(11):75.

[2]曹淑娜.注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀與鹽酸氨溴索之間存在配伍禁忌[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2010，23(2):239.

[3]王 斌，李仲葦，鐘明康.鹽酸氨溴索與常用抗生素的配伍穩(wěn)定性[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2006，15(3):187－189.

[4]范章云，康 琳，劉月芹.注射用五水頭孢唑林鈉與注射用鹽酸氨溴索存在配伍禁忌[J].臨床薈萃，2008，23(16):1196.

[5]楊向亞，羅 英，馬利麗.鹽酸氨溴索與頭孢孟多配伍使用應(yīng)注意的問(wèn)題[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2008，32(8):8054.

[6]李順煒，袁孔現(xiàn)，李國(guó)忠，等.鹽酸氨溴索注射液與16種常用藥物配伍穩(wěn)定性考察[J].安徽醫(yī)藥，2008，12(5):400 －402.

[7]許 娜.頭孢他啶和鹽酸氨溴索的配伍觀察[J].護(hù)理研究，2005，19(8):1451.

[8]李鳳君.頭孢哌酮鈉與鹽酸氨溴索注射液存在配伍禁忌[J].護(hù)理實(shí)踐與研究，2006，3(2):47.

[9]陳躍紅，韓玉潔.頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉與鹽酸氨溴索注射液的配伍禁忌[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2009，26(12):78.

[10]母美菊.頭孢哌酮舒巴坦鈉與鹽酸氨溴索存在配伍禁忌[J].護(hù)理實(shí)踐與研究，2008，5(12):24.

[11]馬 麗，薛麗娟.頭孢匹胺鈉與鹽酸氨溴索存在配伍禁忌[J].護(hù)理研究，2008，22(5):1275.

[12]劉 英.鹽酸氨溴索與磷霉素存在配伍禁忌[J].護(hù)理學(xué)報(bào)，2008，15(8):63.

[13]王 華.鹽酸氨溴索注射液與注射用夫西地酸鈉配伍禁忌[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2008，20(18):2203.

[14]劉會(huì)美，譚啟明.鹽酸氨溴索與喜炎平存在配伍禁忌[J].廣州醫(yī)藥，2008，39(2):51.

[15]劉會(huì)美，譚啟明.氨溴索注射液與多種藥物存在配伍禁忌[J].臨床軍醫(yī)雜志，2008，36(1):60.

[16]王毅泓.鹽酸氨溴索與其他藥物的配伍禁忌[J].護(hù)理實(shí)踐與研究，2008，5(12):75.

[17]曲振寧，董紅娜，曲美琴.鹽酸氨溴索注射液與呋塞米注射液存在配伍禁忌[J].中華護(hù)理研究，2008，22(6C):1626.

[18]杜士明，蔡 華，陳 黎，等.香丹注射液與葡萄糖注射液配伍后不溶性微粒變化的考察[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2004，22(4):203－205.