文海棠，陳淑婷，湯異玲

(中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510010)

依據(jù)時(shí)辰藥理指導(dǎo)臨床合理用藥

文海棠，陳淑婷，湯異玲

(中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510010)

目的論述人體生物節(jié)律與時(shí)辰藥理學(xué)的關(guān)系，運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)為臨床選擇最佳用藥時(shí)間提供參考。方法從時(shí)間、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)及給藥系統(tǒng)等方面分析臨床用藥的時(shí)間和方案。結(jié)果與結(jié)論 根據(jù)藥物特點(diǎn)及人體生物節(jié)律，合理運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)，選擇最佳服藥時(shí)間，可以提高藥物療效、減少毒副作用。使臨床用藥更加有效、安全、經(jīng)濟(jì)、合理。

時(shí)辰藥理;晝夜節(jié)律;合理用藥;用藥時(shí)間

時(shí)辰藥理是研究與時(shí)間相關(guān)的機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)，包括藥理效應(yīng)與毒性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和生物利用度等隨時(shí)間發(fā)生變化的規(guī)律。時(shí)辰藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，各種生物的生命活動(dòng)都具有時(shí)間節(jié)律性[1]。對(duì)人體來(lái)說，不論處在正?；虿±頎顟B(tài)下的生理指標(biāo)，包括基礎(chǔ)代謝、體溫變化、血糖含量、激素分泌等都呈節(jié)律性波動(dòng)，如晝夜節(jié)律、月節(jié)律或年節(jié)律等。藥物在體內(nèi)的過程與人體的生理節(jié)律存在一定的關(guān)系，與時(shí)辰給藥息息相關(guān)，因此臨床用藥不僅要考慮劑量，還要合理安排給藥時(shí)間，以提高藥物療效，減少毒副作用。

1 各種藥物的應(yīng)用

1.1 糖皮質(zhì)激素類藥物

在生理狀況下，皮質(zhì)激素分泌呈晝夜節(jié)律性，即每日上午6～8點(diǎn)為分泌最高峰，隨后逐漸下降，午夜12點(diǎn)分泌最低。每日上午7～8點(diǎn)給藥，可產(chǎn)生兩個(gè)有利影響:給予外源性皮質(zhì)激素時(shí)，正值生理分泌高峰，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能影響較小;外源性激素藥峰時(shí)間與內(nèi)分泌高峰時(shí)間重疊，產(chǎn)生藥效協(xié)同作用，可以減輕對(duì)丘腦－腦垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的反饋抑制，不良反應(yīng)小。美國(guó)Angel等[2－3]分別從不同角度試驗(yàn)，證明皮質(zhì)激素按每日劑量分別于8點(diǎn)和15點(diǎn)用藥(午前1次占全天量的2/3～3/4)的方案優(yōu)于1次/d用藥。

1.2 口服營(yíng)養(yǎng)藥

人參、鹿茸制劑、蜂乳以及其他一些對(duì)胃腸刺激小的滋補(bǔ)藥宜空腹服用，達(dá)到小腸部位時(shí)不受食物影響，吸收快，療效顯著[4]。

1.3 抗組胺藥

7點(diǎn)時(shí)人體免疫系統(tǒng)功能最強(qiáng)，對(duì)病毒或易致過敏藥物的侵襲的抵抗力最強(qiáng);抗組胺藥對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用與此對(duì)應(yīng)，凌晨時(shí)作用減弱。以賽庚啶為例，如19點(diǎn)用藥，其對(duì)變態(tài)反應(yīng)的抑制作用僅持續(xù)6～8 h，但7點(diǎn)給藥則可持續(xù)15～17 h。因此賽庚啶合理的用藥方法應(yīng)該是早晨服藥，并可在間隔較長(zhǎng)時(shí)間后，到臨睡前再服用第2次藥。馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、特非那定、氯雷他定等其他抗組胺藥也以早上服用療效最佳[5]。但需要注意抗組胺藥的嗜睡副作用，駕駛員、高空作業(yè)人員還是在睡前服用為宜。

1.4 抗貧血藥

鐵劑的吸收有明顯的晝夜節(jié)律，在其他條件相同的情況下，于19點(diǎn)服用比7點(diǎn)服用吸收率可增加1.2倍，有效濃度維持時(shí)間延長(zhǎng)3倍[5]。而鐵鹽對(duì)胃腸道有刺激，且必須在胃酸作用下才易吸收，因此晚飯后30 min給藥最佳。

1.5 抗消化性潰瘍藥

人體胃酸分泌也呈一定的規(guī)律，從中午開始緩慢上升，至20點(diǎn)急劇升高，22點(diǎn)達(dá)到高峰。這是因?yàn)橐归g睡眠時(shí)迷走神經(jīng)興奮，胃酸的分泌晝少夜多，夜間對(duì)形成胃潰瘍的影響遠(yuǎn)大于白天[6]。故H2受體拮抗劑如西米替丁、法莫替丁、雷尼替丁等最佳給藥時(shí)間是睡前;中和胃酸藥如氫氧化鋁、碳酸氫鈉等在胃酸分泌的高峰期即飯后1～2 h給予，可有效中和胃酸，延緩胃排空，具有更多的緩沖作用，而睡前服用可中和夜間胃酸分泌高峰。

1.6 抗精神疾病藥

1.7 抗高血壓藥

人體的血壓在每天24 h有一定變動(dòng)規(guī)律，大多呈“兩峰一谷”的長(zhǎng)柄“勺型”狀態(tài)波動(dòng)，即9～11點(diǎn)、16～18點(diǎn)最高，18點(diǎn)之后開始下降，至次日3點(diǎn)最低。故高血壓患者最好能在血壓自然升高的2個(gè)高峰前30 min用藥，使藥物作用達(dá)峰時(shí)間正好與血壓自然波動(dòng)的兩個(gè)高峰期吻合，從而產(chǎn)生最好的降壓作用。如尼群地平、卡托普利，以清晨1次頓服2片為好，下午若仍有血壓高峰，可在15點(diǎn)左右加服1片;引達(dá)帕胺、氨氯地平等以9～10點(diǎn)或14～16點(diǎn)服藥為宜;以美托洛爾為代表的長(zhǎng)半衰期降壓藥物，一般應(yīng)7～8點(diǎn)給藥。近年來(lái)隨著對(duì)高血壓監(jiān)測(cè)手段的提高，發(fā)現(xiàn)高血壓患者正常的晝夜節(jié)律消失(夜間血壓不降低即“非勺型”)而引起靶器官的損害更嚴(yán)重，僅白天給藥控制不了夜間的血壓，故應(yīng)考慮非勺型高血壓的特點(diǎn)，調(diào)整給藥時(shí)間，在午后或睡前服藥，不僅能平穩(wěn)降壓，而且能改變血壓的晝夜節(jié)律，對(duì)機(jī)體也起到有效的保護(hù)作用[6]。

1.8 他汀類調(diào)脂藥

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等通過抑制羥甲戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶而阻礙肝內(nèi)膽固醇合成，同時(shí)還增強(qiáng)肝細(xì)胞膜低密度脂蛋白受體的表達(dá)，從而降低血清膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，起到調(diào)血脂作用。由于膽固醇主要在夜間合成，故除阿托伐他汀可于每天任何時(shí)候給予而不須考慮進(jìn)餐影響，洛伐他汀應(yīng)進(jìn)餐時(shí)服用外，其余他汀類藥物宜在傍晚或睡前服用[7]。

1.9 抗心絞痛藥

心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律在6～12點(diǎn)，而心絞痛治療藥物的療效也存在晝夜節(jié)律性。三硝酸鹽藥物在午前使用可明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，單硝酸鹽和二硝酸鹽類藥物在6～12點(diǎn)對(duì)患者的心電圖ST段具有最有利影響，用藥后5～6 h藥效達(dá)高峰，故清晨用藥最理想[8]。β受體阻滯劑如心得安，8點(diǎn)或12點(diǎn)服用，可大大減少患者的心搏數(shù)，抑制心臟病發(fā)作。

1.10 強(qiáng)心苷類藥

心力衰竭患者對(duì)洋地黃、地高辛、西地蘭等強(qiáng)心苷類藥物的敏感性在4點(diǎn)最高，其療效比其他時(shí)間高出約40倍[9]。此時(shí)用藥可減少劑量，但同樣能起到應(yīng)有的作用。地高辛在8～10點(diǎn)服用，血藥濃度低，但生物利用度和效應(yīng)最大，下午14～16點(diǎn)給藥，則血藥濃度高而生物利用度低。暴風(fēng)雪和氣壓低時(shí)，人體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性顯著增強(qiáng)，這種情況下用藥劑量應(yīng)減少，否則容易發(fā)生中毒。

1.11 抗菌藥物

氨基苷類抗生素對(duì)大鼠的腎毒性以20點(diǎn)給藥最大，其毒性白天低、晚上高，與血藥濃度密切相關(guān)，因此，可將白天劑量增加，晚上劑量減少[10]。青霉素皮膚過敏試驗(yàn)陽(yáng)性反應(yīng)率在7～11點(diǎn)最低，23點(diǎn)最高，故深夜做青霉素類膚皮試敏試驗(yàn)過敏反應(yīng)比白天強(qiáng)烈，故此類藥物盡可能在白天使用，安全性高;半合成青霉素10點(diǎn)服用，血藥濃度比晚上高2倍，抗菌作用最強(qiáng)。紅霉素20時(shí)給藥達(dá)峰值需要時(shí)間最短，療效最高?？菇Y(jié)核菌物異煙肼、利福平、乙胺丁醇等以清晨餐前1次頓服療效最好。

1.12 解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕類藥物

吲哚美辛是非甾體抗炎藥，抗炎機(jī)理是抑制前列腺素的合成。前列腺素合成酶的活性在晚間最高，因此7點(diǎn)服藥其血峰濃度比其他時(shí)間高20%，而在19點(diǎn)服用則低20%。風(fēng)濕、類風(fēng)濕患者常服吲哚美辛，不良反應(yīng)較大。為使患者容易接受，早晨劑量宜小，晚上劑量宜大。阿司匹林在早晨服用，生物利用度較晚上服用要大，如6點(diǎn)服用時(shí)體內(nèi)消除速率慢，半衰期長(zhǎng)，藥效高。水楊酸鈉的尿排泄有明顯晝夜差異，7點(diǎn)服藥后所排泄時(shí)間最長(zhǎng)，而19點(diǎn)則排泄時(shí)間最短，排泄速率最快，藥物在體內(nèi)存留的時(shí)間最短[11]。

1.13 平喘藥

哮喘發(fā)作也有晝夜節(jié)律，一般常發(fā)生于零點(diǎn)前后，此時(shí)血液中腎上腺素水平和環(huán)磷酸腺苷/環(huán)磷酸鳥苷比值偏低，乙酰膽堿和組胺水平增高，因此氣道阻力增大，可誘發(fā)哮喘。而在同一時(shí)間，內(nèi)源性皮質(zhì)激素分泌亦處于低谷。故沙丁胺醇等β2受體激動(dòng)劑以臨睡前服用效果為佳，臨睡前若服用足量的特布他林可有效控制哮喘發(fā)作。若在7點(diǎn)服用氨茶堿，則血藥濃度最高，半衰期最長(zhǎng)，生物利用度最高，故氨茶堿于清晨服用效果最佳，毒性最低[5]。

1.14 降糖藥

糖尿病患者的血糖、尿糖都有一定的晝夜節(jié)律，在4點(diǎn)時(shí)對(duì)胰島素最敏感，此時(shí)給予低劑量胰島素可獲得滿意效果，但實(shí)際上幾乎沒有人凌晨用藥。由于患者致糖因子的晝夜節(jié)律在清晨有一峰值，引起血糖及尿糖也有一峰值(即黎明現(xiàn)象)，機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)程度更大，因此，清晨用藥劑量應(yīng)增加而不是減少。糖尿病患者進(jìn)餐后血糖達(dá)峰值，為控制餐后高血糖，需在餐前30 min服用的降糖藥有格列齊特、格列吡嗪等。每天服用1次的降糖藥如格列美脲、羅格列酮等，則宜在早餐前30 min服用。非磺酰脲類促胰島素分泌藥如瑞格列奈，口服后30～60 min達(dá)血藥峰值，使進(jìn)餐開始15 min內(nèi)胰島素分泌明顯增加，應(yīng)在主餐時(shí)服用。α－糖苷酶抑制劑如阿卡波糖可抑制雙糖轉(zhuǎn)化為單糖，從而減慢葡萄糖的生成速度并延緩葡萄糖的吸收，需與第一口主食一起咀嚼服用[12]。

1.15 利尿藥

氫氯噻嗪宜在7點(diǎn)服用，不良反應(yīng)最少;呋噻米于10點(diǎn)服用，作用最強(qiáng)[13]。

1.16 抗腫瘤藥

腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖與正常細(xì)胞具有不同的生物節(jié)律，一般腫瘤細(xì)胞在上午生長(zhǎng)最旺盛，而正常細(xì)胞在下午生長(zhǎng)最快。因此，在正常細(xì)胞不作快速分裂時(shí)進(jìn)行化療，可使正常細(xì)胞受損率最低，而腫瘤細(xì)胞殺傷率最高[6]。長(zhǎng)春新堿是兒童中常見的腎母細(xì)胞瘤的一線化療藥物，6點(diǎn)用藥時(shí)半衰期及血藥濃度均顯著高于其他時(shí)段，而凌晨用藥最低;急性淋巴細(xì)胞白血病化療使用的阿糖胞苷，其毒性有明顯的晝夜節(jié)律性，8點(diǎn)和11點(diǎn)機(jī)體敏感性最低，毒性最小，此時(shí)可使用最大劑量，而20～23點(diǎn)機(jī)體敏感性最大，毒性也最大，宜用最小劑量;阿霉素6點(diǎn)給予毒性最小，腫瘤抑制率、完全緩解率和治愈率均比當(dāng)日內(nèi)其他時(shí)間給藥效果好;卡鉑在8～16點(diǎn)給藥安全性最高，副作用也最低;而在非霍奇金淋巴腫瘤的治療中，甲氨蝶呤夜間使用效果最好，不良反應(yīng)也最少，這是利用了正常骨髓細(xì)胞在白天活動(dòng)夜間休息，而淋巴腫瘤細(xì)胞則夜間增殖白天休息的生理規(guī)律[14]。鑒于腫瘤細(xì)胞的增殖還具有周期性，其中又有M期、G1期、S期及G2期之分，各期對(duì)抗腫瘤藥的敏感性存在明顯的差異?？蓪煞N抗腫瘤藥按先后順序給予，一種藥物殺傷增殖周期的腫瘤細(xì)胞，當(dāng)處于延長(zhǎng)期的細(xì)胞群大量進(jìn)入增殖周期，第2種藥能更多地殺死它。如先用長(zhǎng)春新堿，6～24 h后再用環(huán)磷酰胺，療效明顯增強(qiáng)。因拮抗作用，甲氨蝶呤與氟尿嘧啶不宜同時(shí)應(yīng)用，應(yīng)先用甲氨蝶呤，1～6 h后給予氟尿嘧啶，藥效顯著增強(qiáng)[7]。

1.17 其他

美國(guó)藥學(xué)專家在用噻嗎洛爾治療青光眼的觀察中，發(fā)現(xiàn)下午14點(diǎn)時(shí)眼部的吸收量最高，約有5%被吸收進(jìn)眼內(nèi)，其余部分通過鼻和咽喉等部位的小血管進(jìn)入全身血液循環(huán)。故在控制眼壓時(shí)，宜采取每日14點(diǎn)滴眼1次的治療。至于鈣劑，由于人體的血鈣水平在后半夜和清晨最低，為保證口服鈣劑能夠很好地被吸收和利用，以清晨和臨睡前各服1次最佳，若采用每日1次療法，則晚上臨睡前服用最好[5－6]。

2 結(jié)語(yǔ)

傳統(tǒng)的給藥方法是按半衰期來(lái)決定服藥的間隔時(shí)間。隨著時(shí)辰藥理學(xué)的發(fā)展，應(yīng)針對(duì)病情，選擇最佳給藥時(shí)間，以發(fā)揮最大藥效，減輕藥物的毒副作用。還有許多藥物與時(shí)辰節(jié)律變化有關(guān)，有待臨床實(shí)踐中不斷認(rèn)識(shí)。按時(shí)辰藥理學(xué)用藥可減少盲目性，根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)準(zhǔn)確及時(shí)地將藥物送達(dá)病灶，使藥物給藥時(shí)間與人體生理節(jié)律同步化，使臨床用藥更加科學(xué)、有效、安全、經(jīng)濟(jì)、合理。

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R969.3

A

1006－4931(2011)02－0063－02

文海棠(1982－)，男，本科，藥劑師，主要從事藥房工作，(電話)020 －36654672(電子信箱)whaitang008@163.com。

2010－04－23)