楊 輝

(廣西壯族自治區(qū)南寧食品藥品檢驗所，廣西 南寧 530001)

硫普羅寧不良反應(yīng)及研究概述＊

楊 輝

(廣西壯族自治區(qū)南寧食品藥品檢驗所，廣西 南寧 530001)

目的綜述硫普羅寧不良反應(yīng)的研究進(jìn)展。方法檢索10年來國內(nèi)外有關(guān)硫普羅寧不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料，并整理、歸納。結(jié)果硫普羅寧不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏性休克，且可能與多種因素有關(guān)。結(jié)論硫普羅寧不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

硫普羅寧;不良反應(yīng);相關(guān)因素

硫普羅寧(tiopronim，TPN)的化學(xué)名N－(2－巰基丙酰基)－甘氨酸，是一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物，20世紀(jì)80年代國外應(yīng)用于臨床，其側(cè)鏈上的游離巰基被認(rèn)為是人體新陳代謝的保護(hù)劑[1]，臨床主要用于病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、重金屬中毒性肝炎、脂肪肝及肝硬化早期所致的肝功能異常。隨著硫普羅寧在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報道也日漸增多。筆者就此做一簡要綜述，供臨床用藥與研究參考。

1 不良反應(yīng)類型及臨床表現(xiàn)

1.1 過敏性休克

丁小麗等[2]統(tǒng)計國內(nèi)38例過敏性休克案例時發(fā)現(xiàn)，給藥后過敏性休克的發(fā)生時間1～5 min 22例，6～10 min 11例，30 min以上5例。急發(fā)型過敏休克33例，占86.84%，其中5 min之內(nèi)發(fā)生率高達(dá)57.89%;緩發(fā)型過敏性休克5例，占13.16%。過敏性休克的臨床表現(xiàn)以血壓劇降、胸悶、呼吸困難和寒戰(zhàn)等為主，皮膚過敏反應(yīng)不多見。

1.2 剝脫性皮炎

張俊霞等[3]報道1男性患者丙型肝炎給予硫普羅寧治療，用藥后出現(xiàn)皮膚鱗片樣脫屑，臀部皮膚略有糜爛和滲出，伴發(fā)熱，體溫39℃。給予對癥治療48 d后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，2月后皮膚恢復(fù)正常。

1.3 寒戰(zhàn)、高熱

修國靜等[4]報道1例肺結(jié)核和藥物性肝炎患者應(yīng)用硫普羅寧靜脈滴注，1次/d，于第5天輸液結(jié)束時突然發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱(體溫39.5℃)，且同樣的反應(yīng)在隨后3 d的排他性用藥過程中再次發(fā)生。張偉軍[5]也報道2例硫普羅寧引起的高熱，其中1例肝硬化腹水患者應(yīng)用硫普羅寧連續(xù)2次發(fā)生高熱(體溫最高達(dá)41℃)，且在1周后再次試用硫普羅寧又發(fā)生高熱;另1例慢性乙型病毒性肝炎患者使用硫普羅寧靜脈滴注約3 h后體溫異常升高(最高達(dá)40℃)。

1.4 皮疹

舒成仁[6]和何華等[7]各報道1例患者使用硫普羅寧0.2 g加5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注5 min后，出現(xiàn)面紅耳赤、皮膚瘙癢，伴胸悶、心慌等不適癥狀，立即停藥，并進(jìn)行抗過敏治療，次日癥狀消失。

1.5 腮腺腫大[8－10]

共報道了5例均因肝炎和(或)肝硬化而使用硫普羅寧0.2 g靜脈滴注、1次/d后發(fā)生。2例于用藥過程中，1例用藥第2天，另有2例用藥第4天突然出現(xiàn)腮腺腫大;5例均為雙側(cè)下頜腺、唾液腺腫大，腫塊約3～4 cm;4例伴局部壓痛，3例伴呼吸困難和(或)聲音嘶啞。立即停用硫普羅寧，4例未經(jīng)任何處理，1例經(jīng)對癥治療后均于10 min～1 h后癥狀緩解或消失，2例因再次用藥再次發(fā)生以上癥狀。

1.6 呼吸困難

柯賢章等[11]報道2例男性因慢性乙型肝炎使用硫普羅寧0.2 g靜脈滴注，2～5 min后發(fā)生胸悶、呼吸困難、心悸、咽喉不適、言語困難、顏面潮紅、雙肺呼吸音粗，立即停用硫普羅寧，肌肉注射異丙嗪25 mg，約5～10 min后好轉(zhuǎn)，30～60 min后癥狀消失。

1.7 咳嗽

舒成仁[6]報道1男性患者因肝功能受損給予硫普羅寧粉針靜脈滴注，1次/d。用藥1 d后出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，誤以為是感冒受涼，未做處理。停藥3 d后咳嗽緩解，次日再次使用本品滴注治療，約20 min后即出現(xiàn)劇烈咳嗽，立即停藥，經(jīng)對癥治療，2 d后癥狀消失。

1.8 唾液腺腫大

官東秀等[12]報道1男性患者因肝炎后肝硬化給予硫普羅寧注射液靜脈滴注，20 min后出現(xiàn)兩側(cè)下頜腺、唾液腺腫大，即停藥;3 h后癥狀加重，立即給予地塞米松5 mg靜脈滴注，15 min后癥狀緩解;第3天再次使用本品，上述癥狀復(fù)現(xiàn)，對癥治療后癥狀逐漸消失。

1.9 腎損害

鄒杰等[13]報道1例男性患者，既往無腎臟病史，因肝功能異?？诜蚱樟_寧治療，入院前7 d出現(xiàn)顏面部浮腫，尿量減少至約600 mL，隨即就診當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院。查尿常規(guī)示白蛋白(+++)，生化全套示尿素 26.8 mmol/L、肌酐 402 μmol/L、總蛋白 4.67 g/L、白蛋白19.51 g/L，診斷為“腎炎”。住院期間給予低分子右旋糖酐及丹參注射液靜脈滴注，口服速尿、安體舒通，未服用激素藥物，顏面及雙下肢浮腫減輕，尿量增加至每日約600～1 000 mL。

1.10 精神失常

公丕菊等[14]報道急性乙型肝炎5例，給予硫普羅寧0.2 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，24 h后出現(xiàn)精神激動、胡言亂語、恐懼感，予安定等藥物治療，5 min后癥狀減輕，30 min后入眠。次日再次給予硫普羅寧0.2 g靜脈滴注，24 h內(nèi)復(fù)現(xiàn)上述癥狀，即給予鎮(zhèn)靜劑治療，15 min后入眠。

1.11 頭痛、頭暈

趙愛萍等[15]報道1例患者因肝硬化給予硫普羅寧靜脈滴注，輸液完畢10 min后出現(xiàn)頭痛、頭暈、胸悶，未作特殊處理，不適感逐漸減輕，次日停藥后消失。第3天給予硫普羅寧0.1 g加入10%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，第4天給予硫普羅寧0.2 g 10%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，連輸7 d，無不適感。

1.12 其他過敏反應(yīng)

硫普羅寧還可引起患者面部發(fā)緊、流淚、鼻塞、全身肌肉疼痛、竇性心動過速、ST－T改變等過敏反應(yīng)[16－17]，可致上腹部疼痛[18]、視物模糊[19]，以及脂肪肝患者肝酶水平升高[20]。

2 致不良反應(yīng)的相關(guān)因素

2.1 患者因素

114例硫普羅寧所致不良反應(yīng)病例[21]中，男87例，平均年齡為(44.35 ±12.5)歲;女 27 例，平均年齡為(44.47 ±15.5)歲;年齡最小16歲，最大為74歲。男性的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于女性，占76.32%。不良反應(yīng)與患者的年齡之間無規(guī)律性，任何年齡均有可能發(fā)生，但病例多集中在20～60歲。這可能與此年齡段肝病及肺癌等疾病的發(fā)生率相對較高、用藥頻率相對較高有關(guān)。114例中無藥物過敏史者占39.60%，但有57.02%缺乏此項記錄。原則上，使用任何藥物時都應(yīng)先了解患者的過敏史或藥物不良反應(yīng)史，尤其對有過敏傾向和特異體質(zhì)的患者更為重要。

一項對14例硫普羅寧致肝病變患者的對照研究[22]發(fā)現(xiàn)，硫普羅寧致肝內(nèi)膽汁淤積患者的淋巴細(xì)胞檢測中有6例(42.86%)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞幼稚化，13 例(92.86%)攜帶 HLA －A33，10 例(71.43%)攜帶 B44，9 例(64.29%)攜帶 DR6，這些數(shù)據(jù)均比普通患者要高。其中硫普羅寧致肝功能紊亂的患者10例(71.43%)攜帶 A33/B44，8 例(57.14%)攜帶 A33/B44/DR6。結(jié)果顯示，持久的硫普羅寧誘發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積與HLA－A33，HLA－B44和HLADR6有很大關(guān)系。

2.2 藥物因素

硫普羅寧用藥劑量在0.1～0.4 g/d范圍內(nèi)均為安全劑量。郭美華等[21]調(diào)查的114例患者中，除6例口服給藥外，其余108例均為靜脈給藥，靜脈制劑產(chǎn)生的不良反應(yīng)明顯多于口服制劑;與5%葡萄糖注射液配伍后發(fā)生不良反應(yīng)的幾率較高(39.73%);108例靜脈給藥的患者中，有記錄的輸液速度在40～80滴/min范圍內(nèi)，輸液速度較快;首次用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為94.73%。可見，患者在首次使用該藥、相對藥物濃度較高、輸液速度較快等情況下易出現(xiàn)不良反應(yīng)。硫普羅寧引起皮膚過敏反應(yīng)和劇烈陣發(fā)性干咳，可能與其分子中含有巰基有關(guān)[6]。華林等[23]認(rèn)為，硫普羅寧口服引起的不良反應(yīng)與藥物中的雜質(zhì)、污染、劑量有關(guān)。

3 結(jié)語

硫普羅寧引起的不良反應(yīng)以過敏性休克為多，患者初次使用該藥時，在相對濃度高、輸液速度快的情況下易出現(xiàn)不良反應(yīng)[24]，也有在微量下致過敏性休克[25]的報道。速發(fā)型占多數(shù)，發(fā)生程度較重，反應(yīng)屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，難以監(jiān)控;國外因硫普羅寧的不良反應(yīng)停藥者高達(dá)4%～24%，而國內(nèi)的臨床研究報告硫普羅寧的不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.5% ～17%[25]?？傊P(guān)于硫普羅寧引起的不良反應(yīng)更多的機(jī)理目前還不清楚，尚有待于進(jìn)行系統(tǒng)性研究。

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R969.3;R975+.5

A

1006－4931(2011)02－0077－03

＊廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳科技研究計劃課題，課題編號:Z2009076。

楊輝，男，副主任藥師，(電話)0771－3105522(電子信箱)yh07719001@21cn.com。

2010－03－15)