任廣蘭

防治血栓性疾病中的抗血小板藥和抗凝血藥

任廣蘭

目前，針對血栓性疾病的防治已有抗血小板藥、抗凝血藥和溶血栓藥。動脈血栓形成中血小板具有重要作用，應用抗血小板藥如阿司匹林、波力維等可減少動脈血栓的發(fā)生;而靜脈血栓形成主要為血液瘀滯和高凝，應使用抗凝血藥如華法林、肝素［1］。

1 抗血小板藥

血小板黏附性和聚集性增強不僅使血液粘度增高，而且也可使血液凝固性增高，是冠心病、糖尿病以及缺血性腦病患者血液流變性障礙的重要成因。抗血小板藥具有抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，從而防止血栓形成、延長已活化的血小板生存期。常用的抗血小板聚集藥物如阿司匹林、雙嘧達莫(潘生丁)、拉米非班等。

1.1 阿司匹林(aspirin)的作用機制 阿司匹林(乙酰水楊酸，ASA)是目前世界上應用最多的抗血小板聚集藥，其可抑制血小板聚集的第二階段。阿司匹林作用的主要環(huán)節(jié)是通過與血小板的環(huán)氧化酶活性位點絲氨酸產(chǎn)生共價鍵性乙?；乖撁甘艿揭种?，從而阻斷花生四烯酸通過環(huán)氧化酶途徑轉變?yōu)榍傲邢偎丨h(huán)內過氧化物，進而減少血栓素A2的形成［2］。

1.2 雙嘧達莫(dipyridamol)的作用機制 雙嘧達莫可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMP降解減少，使cAMP水平升高;它還能抑制紅細胞和血管內皮對腺苷的攝取和代謝，使血管內皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。另外，雙嘧達莫還可刺激PGI2的合成，并抑制其降解。雙嘧達莫進行腦卒中預防，可降低腦卒中發(fā)作和病死率，與阿司匹林合用，可增強其療效。

1.3 依替巴肽(eptifibatide)的作用機制 依替巴肽通過與血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體結合，占據(jù)了其上的結合位點，使血小板GPⅡb/Ⅲa受體不能與纖維蛋白原結合，從而抑制了血小板聚集。由于依替巴肽阻滯了血小板聚集的最后共同途徑，具有抗血小板作用強、起效快、不良反應少等優(yōu)點。臨床研究表明，該藥對不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波型心肌梗死、冠脈介入治療前等患者有改善預后的有利作用。

1.4 拉米非班(lamifiban) 拉米非班是一個新的血小板聚集抑制劑。它通過抑制凝血因子I和血小板相結合而發(fā)揮抗血小板聚集作用，具有作用顯著、起效快、不良反應小等作用。一些大型臨床研究證實，拉米非班在不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波型心肌梗死等的治療中發(fā)揮重要作用。

1.5 氯吡格雷(clopidogrel) 化學結構類似于噻氯匹定，僅在側鏈上多一個羧甲基，通過阻斷二磷酸腺苷(ADP)受體而抑制血小板活性。氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受體(P-YAC)結合(減少ADP結合位點但不影響受體的親和力)，阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而促進cAMP依賴的、PGE1刺激的舒血管物質刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白原受體活化進而抑制血小板聚集。

1.6 達美格雷(dazmegrel)的作用機制 該藥是TXA2合成酶抑制藥，能選擇性地抑制血小板TXA2合成酶，減少TXA2的生成，并且，由于底物PGG2和PGH2相對增多，也促進了內皮細胞合成PGI2，在理論上這是一類比較理想的抗血小板藥。臨床研究表明，該藥僅能改善穩(wěn)定型心絞痛的癥狀，而對不穩(wěn)定型心絞痛和血管痙攣性心絞痛無效，這可能與TSI抑制TXA2合成酶使底物PGH2在血小板中的累積有關，因為PGH2也能與TXA2/PGH2受體結合激活血小板。

近年來隨著血小板生理、生化功能的逐步闡明，許多新型的血小板聚集抑制劑將會不斷出現(xiàn)，抗血小板藥的研究開發(fā)具有廣闊的前景。

2 抗凝血藥

臨床常用的有肝素、低分子肝素鈣(速碧林)、口服抗凝藥(華法林)。利用這些抗凝藥物防治微循環(huán)障防治凝血因子的消耗，及時中止凝血過程的發(fā)動，阻止阻塞微循環(huán)血流的微血栓繼續(xù)形成。

2.1 肝素抗凝作用分子機制 肝素的抗凝活性在于其能特異地與血漿中的抗凝血酶結合并使之激活，肝素與抗凝血酶復合物抑制凝血系統(tǒng)中除Ⅶ因子外的所有絲氨酸蛋白酶，包括凝血酶。肝素通過其肽鏈上的五聚糖與抗凝血酶結合，使后者構象發(fā)生改變，從而加快對Xa因子的抑制。

目前，上市的低相對分子質量肝素主要有依諾肝素、那屈肝素鈣及達肝素鈉等，低相對分子質量肝素良好的抗血栓作用、高生物利用度、較少出血傾向等藥理特性，使其在缺血性卒中及其并發(fā)癥的防治方面得到廣泛應用。低分子肝素鈣(速碧林)和低分子肝素鈉與肝素比較，安全性增加，臨床上有逐步替代肝素的趨勢。

2.2 華法林抗凝機制 華法林可抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝血因子蛋白C和蛋白S的前體蛋白的修飾，從而阻斷了凝血的過程。大規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn):華法林能使血栓性卒中發(fā)生率減少68%，明顯優(yōu)于阿司匹林。

近年來，華法林對房顫患者血栓前狀態(tài)及血栓形成的影響日益受到重視，并取得了一定的研究成果。

［1］李家增.血栓形成機制.臨床內科雜志，2004，21(12):793-795.

［2］郭詠梅，劉秀娥，李光來.阿司匹林對血小板聚集研究.臨床醫(yī)藥實踐雜志，2003，12(1):13-15.

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