納米技術(shù)在中藥新劑型研究中的應(yīng)用

葉星辰 陳燕忠 呂竹芬

納米技術(shù)在中藥新劑型研究中的應(yīng)用

葉星辰 陳燕忠 呂竹芬

納米技術(shù);中藥制劑;靶向;緩控釋

納米中藥是指運(yùn)用納米技術(shù)制造的、粒徑小于100nm的中藥有效成分、有效部位、原藥及其復(fù)方制劑。將納米技術(shù)引入中藥，將極大豐富中藥的劑型，有助于提高中藥的研究和治療水平，是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的新的有效途徑。本文在此著重就納米中藥的緩控釋及靶向的特性做一簡要的介紹。

中醫(yī)藥學(xué)在我國有著幾千年的悠久歷史，曾為中華民族的繁榮昌盛及世界民族醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出過重大的貢獻(xiàn)。目前我國中藥劑型老化單一，傳統(tǒng)的加工方法使得其用藥量大、吸收率低，并且由于中藥制劑本身所具有的特殊性和復(fù)雜性，要達(dá)到數(shù)據(jù)化和標(biāo)準(zhǔn)化難度很大。

1 納米技術(shù)與中藥結(jié)合的價值

將納米技術(shù)與中藥相結(jié)合，可以克服傳統(tǒng)中藥在生產(chǎn)和研究中存在的許多缺陷及無法解決的問題，并使得中藥具備了一些新的優(yōu)點(diǎn)，如:增強(qiáng)中藥的療效或使其產(chǎn)生新的藥效;提高藥物的穩(wěn)定性;改變傳統(tǒng)劑型，豐富給藥途徑以及使藥物具有緩控釋及靶向的特點(diǎn)等。其中，緩控釋給藥系統(tǒng)具有可提高藥物的溶出度和穩(wěn)定性，增加藥物對靶細(xì)胞的指向性，降低對正常細(xì)胞的毒性，減少用藥劑量，提高藥物制劑的生物利用度等特點(diǎn)，近年來已經(jīng)成為國內(nèi)外藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)之一。

2 納米中藥制劑的幾種類型

2.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體系將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中所制成的超微型球狀藥物載體，其結(jié)構(gòu)與生物膜類似，具有被動靶向性。靜脈給藥后，主要被肝、脾等巨噬細(xì)胞豐富的組織吞噬，減小了對其他組織的毒性。此外，它還具有體內(nèi)易降解、無毒、無免疫原性等特點(diǎn)。

7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)具有很強(qiáng)的抗癌活性，但其在大部分藥劑學(xué)可用的溶劑中均不溶解，使它的應(yīng)用受到限制。付曉寧等［1］將其制成了長循環(huán)脂質(zhì)體(Lip-SN38)，并以其溶液劑(S-SN38)作為參比，考察了其體外釋放及在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為。結(jié)果顯示，Lip-SN38在體外符合零級釋放，且體內(nèi)消除速率明顯低于S-SN38，循環(huán)時間延長，說明該脂質(zhì)體系統(tǒng)具有緩釋作用。

多西紫杉醇(DOC)對多種腫瘤的治療均有良好的療效，但其水溶性差，一般采用吐溫80和13%的乙醇溶液作為溶媒，靜脈注射時常引發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。黃紅兵等［2］制備了DOC脂質(zhì)體，并測定了其相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明，藥物的血漿分布和消除半衰期均顯著增大，并可較長時間在靶組織保持較高的濃度，減少了對其他組織的毒副作用。

2.2 納米包合物 包合技術(shù)是一種采用納米尺度的分子材料制備藥物粒子的方法。其所用的載體材料主要是環(huán)糊精類，常用的為β-環(huán)糊精。其分子外端具有良好的親水性，內(nèi)部具有疏水性，將難溶性藥物包裹于分子中，可大大改善藥物的溶出和吸收，降低藥物的刺激性，增加其穩(wěn)定性。另外，它還可以用于一些液體藥物的粉末化及中藥揮發(fā)油制劑的制備。

葛根素臨床上用于多種心腦血管疾病的治療和預(yù)防。其溶解度僅為0.011 mol/L，吸收和消除半衰期均較短。為了改善其口服生物利用度，崔京浩等［3］制備了含葛根素-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合物的漂浮型胃滯留劑，并對其進(jìn)行了體外藥動學(xué)評價。顯示葛根素被包合后，溶解度增加約65.6倍，藥物的釋放速度和累計(jì)釋放百分率均得到明顯改善，表明該胃滯留微丸具有令人滿意的緩釋性能。

大蒜油具有抗菌消炎、提高機(jī)體免疫力、防治心血管疾病及抗癌等功效。但因其直接口服對胃黏膜有刺激性，靜注使用不便，肌注疼痛，使其應(yīng)用受到了一定程度的限制。孫永慧等［4］將大蒜油制成β-環(huán)糊精包合物凝膠骨架緩釋片，制得的緩釋片在體外可緩慢釋放達(dá)8 h，提高了制劑的生物利用度，降低了藥物的不良反應(yīng)以及對胃腸道黏膜的刺激性。

2.3 微囊及納米粒 微囊包裹技術(shù)是一種是利用高分子材料制備微型囊或微型球的納米級包裹技術(shù)。微囊的粒徑范圍一般為10-100nm。其優(yōu)點(diǎn)在于:所用包裹材料便于進(jìn)一步表面修飾，以達(dá)到主動靶向的目的;成品穩(wěn)定性較好，便于加工和滅菌;可制成緩釋劑，以延長療效;對所包藥物有保護(hù)作用;選用適當(dāng)囊材可達(dá)到生物相容的效果，減少毒副作用。

實(shí)驗(yàn)證明土貝母能抑制小鼠肝癌H22、肉瘤S180和艾氏腹水癌的生長，對多種人體癌細(xì)胞的生長也有明顯的抑制效果。朱海云等［5］以土貝母皂甙為囊心，乙基纖維素為囊材制成微囊，所制得的土貝母微囊具有良好的血管栓塞作用和緩釋特性，是一種較理想的末梢型血管栓塞劑。

目前許多藥物均難以通過血腦屏障在大腦達(dá)到有效的濃度，而若將中藥制成納米顆粒的形式，則可通過生物轉(zhuǎn)運(yùn)將藥物運(yùn)送到細(xì)胞或組織內(nèi)部。銀杏內(nèi)酯是一種強(qiáng)血小板活化因子受體拮抗劑，對心腦血管疾病具有顯著的療效。當(dāng)前市面上的銀杏藥物制劑用藥量大，有效成分的利用率較低，有時甚至?xí)Ψ前衅鞴賻砗艽蟮亩靖弊饔?。潘見等?］制備了銀杏內(nèi)酯聚氰基丙烯酸正丁酯納米球，其可特異性地將銀杏內(nèi)酯有效成分導(dǎo)入腦部病變部位。該技術(shù)將使中藥在急、慢性腦病的治療方面發(fā)揮更大的作用。

2.4 微乳 微乳液是由油、水、乳化劑和助乳化劑按一定比例構(gòu)成的一類各向同性的、納米級的、熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系。其可增加藥物的溶解度，作為藥物載體，具有熱力學(xué)穩(wěn)定、緩釋、低黏度等優(yōu)點(diǎn)。

青藤堿臨床用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及心律失常等疾病，口服存在生物利用度低、半衰期短、胃腸道不良反應(yīng)等缺點(diǎn)。劉鵬等［7］將其制成微乳的形式。該微乳在24 h內(nèi)緩慢釋放，前6 h的累積釋放度符合Higuichi方程，顯示其具有良好的體外釋放性能。

馬錢子堿有劇毒，臨床應(yīng)用受到限制。宋金春等［8］將馬錢子堿制成微乳，用于經(jīng)皮給藥。研究表明，其透皮吸收行為符合Fick’s第一定律，顯示出持續(xù)、延時的特點(diǎn)，可提高局部藥物濃度，降低全身血藥濃度，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.5 固體分散體 固體分散體是運(yùn)用納米技術(shù)將藥物分散在惰性載體中所制得的新劑型。由于納米態(tài)的藥物粒子處于極高的能量狀態(tài)，分子擴(kuò)散能高，藥物溶出快，從而大大提高了藥物的溶出度和生物利用度。

肉桂油具有解熱、解表、鎮(zhèn)痛以及抗真菌、抗腫瘤和抗病毒性心肌炎等多種作用，是一種常用中藥。但其易揮發(fā)，遇光和熱不穩(wěn)定，口服后生物半衰期短。姚琳等［9］制備了肉桂油緩釋固體分散體。所制得的緩釋膠囊釋放速度適中，體外釋放符合Higuchi模型，能夠持續(xù)釋藥達(dá)12 h，具有良好的緩釋效果。

水飛薊素(SM)臨床上用于治療慢性肝炎、各種肝損傷和早期肝硬化等肝病。其水溶性和脂溶性均較差，限制了它的臨床應(yīng)用。蘇玉永等［10］將其制成固體分散體，并以羥丙甲基纖維素為骨架材料制成緩釋膠囊。制得的固體分散緩釋膠囊具有良好的增溶效果與緩釋效果。

2.6 磁性納米載體 載藥磁性微粒是在微囊的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型藥物運(yùn)載系統(tǒng)。其可將藥物以適當(dāng)?shù)姆绞揭塍w內(nèi)，在外加磁場的作用下對其位點(diǎn)進(jìn)行特異性的靶向攻擊。其中最常用的是由納米級Fe3O4制備成的磁性微粒。其生物相容性好，無毒副作用，磁響應(yīng)性強(qiáng)，可在外磁場作用下實(shí)現(xiàn)靶向給藥，而在無外加磁場時磁性可很快消失，最終排出體外，是理想的醫(yī)用磁性微粒［11］。

羅聰?shù)龋?2］將制備的超順磁性殼聚糖質(zhì)粒明膠微球(SPCPGM)引入多孔骨植入體中，在振蕩磁場干預(yù)下，觀察其體外藥物釋放情況。結(jié)果表明，振蕩磁場能夠增加質(zhì)粒的釋放速率，與非磁性的殼聚糖質(zhì)粒明膠微球(CPGM)相比，其25 d時的藥物釋放量提高了4倍。證明SPCPGM具有緩釋功能，且無明顯的突釋現(xiàn)象;振蕩磁場可重復(fù)性增加體系中藥物的溶出，藥物的緩釋周期可超過3周。

As2O3系傳統(tǒng)中藥砒霜的主要成分，臨床用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對大多數(shù)種類的癌細(xì)胞均有明顯的生長抑制及誘導(dǎo)凋亡的作用。但目前臨床上所用的注射液靜脈給藥后，血漿中砷濃度很快升高并迅速彌散至周圍組織，使患者出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。邢寶玲等［13］將As2O3與某些磁性納米載體結(jié)合，制備成各種同時具有磁感應(yīng)定位及磁感應(yīng)升溫作用的As2O3磁性納米制劑。此新劑型可通過區(qū)域或介入途徑對實(shí)體瘤進(jìn)行治療，并且能依靠外加交變磁場使As2O3蓄積于腫瘤靶區(qū)，并在靶區(qū)緩慢釋放，大大降低了靶區(qū)以外的砷濃度，減輕了藥物對正常組織的毒副作用;利用磁性材料的居里溫度進(jìn)行自動控溫?zé)岑?，達(dá)到加強(qiáng)As2O3誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和交變磁場加熱“燒死”癌細(xì)胞的雙重效果。

容建華等［14］將天然聚電解質(zhì)殼聚糖CS、海藻酸鈉ALG、磁性納米顆粒Fe3O4和帶負(fù)電荷的雙親性磷脂在單分散膠體表面進(jìn)行組裝，制備了一種具有熱磁雙重響應(yīng)性的新型載藥微囊。并對其載藥、釋藥性能進(jìn)行了表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:該微囊的載藥量最高可達(dá)到22.40%，且具有磁導(dǎo)向作用。微囊外層的磷脂層具有熱敏性，能有效地克服由于殼聚糖/海藻酸鈉微囊通透性大而導(dǎo)致的在較低溫(正常生理環(huán)境)的輸送過程中藥物的泄漏問題，而在較高溫條件下又可使藥物迅速釋放，實(shí)現(xiàn)了藥物釋放的可控性。

3 小結(jié)

納米技術(shù)和納米材料的應(yīng)用極大的豐富了中藥的劑型，提高了中藥的臨床療效，有利于降低藥物的不良反應(yīng)，使中藥具有一定的緩釋性和組織靶向性，促進(jìn)中藥生產(chǎn)走向工業(yè)化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?；?，加速了中藥向國際市場進(jìn)軍的步伐，對中藥的發(fā)展產(chǎn)生了革命性的影響。在今后的研究過程中，我們應(yīng)把握住納米中藥現(xiàn)有的優(yōu)勢，進(jìn)一步解決目前所存在的例如基本理論、制備及臨床評價等方面所存在的問題，最終實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)代化和國際化。

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510006 廣東省藥物新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/廣東藥學(xué)院藥物研究所