易 瓊 何慶南

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒科，湖南 長(zhǎng)沙 410011）

實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）和膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎（CIA）一般認(rèn)為其免疫炎癥由Th1細(xì)胞介導(dǎo)的，然而許多研究發(fā)現(xiàn)：清除或抑制其中的Th1型細(xì)胞因子，如IFN-γ或IL-12，并不能預(yù)防或改變疾病的病理進(jìn)程，但是抑制細(xì)胞因子IL-23后，明顯延緩了疾病發(fā)展進(jìn)程[1]。后來(lái)的研究表明，抑制細(xì)胞因子IL-23主要影響了輔助T細(xì)胞比例和平衡，尤其降低了體內(nèi)IL-17+ T 細(xì)胞數(shù)量和其在輔助T細(xì)胞中的比例，但這個(gè)過(guò)程并不影響IFN-γ+T 細(xì)胞的含量及比例[2]。IL-17+ T 細(xì)胞即Th17細(xì)胞開(kāi)始被眾多學(xué)者所重視。

1 IL-17家族家族成員及其功能

Th17細(xì)胞主要通過(guò)其產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-17而起作用，近年研究其在呼吸、免疫、造血系統(tǒng)疾病及腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。IL-17家族目前已發(fā)現(xiàn)IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25 ） IL和-17F 6個(gè)成員，通常IL-17是指IL-17A，各成員之間均具有序列同源性和功能相似性的特點(diǎn)，其中IL-17A與IL-17F序列同源性超過(guò)50%，而且功能最為相似。IL-17受體mRNA在氣道上皮細(xì)胞、包皮成纖維細(xì)胞、B細(xì)胞、骨髓單個(gè)核細(xì)胞和T細(xì)胞等多種細(xì)胞廣泛表達(dá)，提示IL-17受體主要在肺、腎、肝、骨髓、脾等組織分布。就像TGF-β必須在IL- 6參與下才能發(fā)揮完整效能一樣，轉(zhuǎn)錄因子RORγt、ROR α 和 Stat3必須在Th17活化下才能產(chǎn)生[3]。IL- 23中起著穩(wěn)定Th17細(xì)胞表型和在致病因子激活Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17 起關(guān)鍵作用。IL-17作為前炎性細(xì)胞因子，不僅在誘導(dǎo)機(jī)體上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等釋放如IL-6、IL-8、、TNF-α、CSF等炎癥介質(zhì)因子、趨化因子MCP1、MIP2及MMPs的表達(dá)，還有在炎癥病灶募集中性粒細(xì)胞（趨化）、促進(jìn)其成熟、活化并抑制其凋亡的作用，引起組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和組織破壞[4,5]。

2 Th17細(xì)胞與氣道黏液分泌

美國(guó)加州大學(xué)呼吸中心的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子IL-6和IL-17通過(guò)活化ERK信號(hào)通路上調(diào)高分化原代支氣管上皮細(xì)胞黏蛋白基因MUC5AC、MUC5B的表達(dá)，而Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-9、IL-13卻不能增加MUC5AC和MUC5B基因的表達(dá)，提示Th17細(xì)胞可能是介導(dǎo)哮喘患者氣道黏液分泌的主要因素，而不是傳統(tǒng)認(rèn)為的Th2細(xì)胞[6]。岐阜大學(xué)的學(xué)者等研究亦揭示Th17細(xì)胞可能參與嬰幼兒喘息疾病的發(fā)病或病理進(jìn)程[7]。

3 Th17細(xì)胞與中性粒細(xì)胞性炎癥

最近發(fā)現(xiàn)IL-17受體C與IL-17受體A共同作用介導(dǎo)IL-17信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子激活。已證實(shí)IL-17可以增強(qiáng)人成纖維細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1（IAM-1），促進(jìn)骨髓CD34+造血祖細(xì)胞持續(xù)活化和增殖，分化成熟為中性粒細(xì)胞[8]：IL-17是重要的前炎性細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)肝、腎、脾上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等釋放炎性因子和趨化因子，如IL-6、IL-8等[9，10]、趨化因子（如MCP1和MIP2）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2（Macrophage inflammatory protein）[11]和生長(zhǎng)相關(guān)蛋白α（growth associated proteinα）等，在炎癥病灶通過(guò)募集、活化中性粒細(xì)胞，引起組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和組織破壞，高表達(dá)的IL-17還可抑制中性粒細(xì)胞凋亡，使炎癥遷延和加重。嬰幼兒喘息的病理本質(zhì)是氣道慢性炎癥。比利時(shí)魯汶大學(xué)的學(xué)者用IL-17單克隆抗體處理實(shí)驗(yàn)哮喘小鼠，效果與對(duì)照組--地塞米松治療組相當(dāng)[12]，提示Th17細(xì)胞與小兒喘息發(fā)病中的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)密切相關(guān)。

4 Th17細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)性哮喘的關(guān)系

日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心的科學(xué)家利用IL-17基因敲除的小鼠復(fù)制變應(yīng)原誘導(dǎo)哮喘動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)小鼠的遲發(fā)性高敏反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性（airway hyper responsiveness，AHR）均降低，而且T細(xì)胞依賴的抗體，如IgE產(chǎn)生亦減少[13]；法國(guó)奧爾良大學(xué)法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心分子免疫學(xué)與胚胎研究中心的科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)IL-17受體缺陷型小鼠難以成功免疫致敏成變應(yīng)原型哮喘模型，IL-23可以誘導(dǎo)肺組織產(chǎn)生IL-17，抑制IL-17后，實(shí)驗(yàn)鼠變應(yīng)原特異加重，但是補(bǔ)存外源性IL-17后，實(shí)驗(yàn)小鼠肺和支氣管組織中嗜酸性粒細(xì)胞減少和血清變應(yīng)原特異的IgE水平降低，即變應(yīng)原特異的Th2反應(yīng)減弱[14]。日本研究提示變應(yīng)性哮喘患者外周血可能存在變應(yīng)原特異性Th17亞群[15]。

綜上所述，Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)使我們對(duì)疾病免疫發(fā)病機(jī)制，尤其是嬰幼兒喘息的發(fā)病機(jī)制突破僅有的Th1/Th2模式的局限。過(guò)去許多認(rèn)為是Thl或者Th2細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，現(xiàn)在證實(shí)Th17細(xì)胞亦起重要作用或者主要作用。目前國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果充分說(shuō)明Th17細(xì)胞與Th2細(xì)胞共同參與嬰幼兒喘息的發(fā)生和發(fā)展。所以進(jìn)一步探討Th17細(xì)胞在嬰幼兒喘息發(fā)病中的作用機(jī)制，有望為嬰幼兒喘息的防治開(kāi)辟新的治療途徑和干預(yù)措施。

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