劉 偉

（鐵嶺衛(wèi)生職業(yè)學院，遼寧 鐵嶺 112008）

藥物是治療疾病的重要手段之一，但藥物也是主要致病因素之一，能給患者造成危害，甚至死亡。藥源性疾病古來有之，而且嚴重的藥物危害時有發(fā)生，如眾所周知的20世紀，60年代初發(fā)生的反應停事件，西德6000例，英國5500例，日本1000例，我國臺灣69例，這樣出生嬰兒都是海豹胎，其中死亡5000例。20世紀70年代心得寧上市4年后發(fā)現(xiàn)引起嚴重的眼-黏膜-皮膚癥狀，有的甚至失眠，有的因腹膜纖維化，導致腸梗阻、腸壞死，引起世界極大震驚，以及前幾年關木通引起的急性腎功能衰竭，造成不少患者接受腎移植。所以，具有關部門統(tǒng)計，我國每年20萬人死于藥源性疾病，抗生素成為罪魁禍首。那么都是什么原因引起的藥源性疾病，主要是人們對藥物的適應證，不良反應不是全面了解以及濫用藥物所引起的。因此，藥物適應證、不良反應、藥源性疾病是一個新的研究課題，怎樣合理用藥是防治藥源性疾病的重要環(huán)節(jié)，是保障人類合理用藥和提高療效的關鍵。但是有的患者不是在醫(yī)師指導下合理用藥，而是看廣告宣傳和憑自己用藥經(jīng)就經(jīng)驗到藥房私自購藥在家中濫用藥物[1]。據(jù)筆者在本地比較大的藥房做過調(diào)查所得，大約有80%左右的患者不是醫(yī)師指導下用藥的。特別是抗生素藥物嚴重的存在這樣的問題，濫用藥物帶來的不良后果比較嚴重，抗生素類藥物品種較多，不同種類藥物適應證不同，抗微生物作用不同，如果用藥不當會帶來比較嚴重藥源性疾病?，F(xiàn)已證明，由于濫用抗生素，藥源性疾病發(fā)生近年來有所增加，如注射用青霉素過敏者，口服半合成青霉素就可以引起過敏，但是很多人不做皮試，一旦發(fā)生過敏性休克，搶救不及時就可以引起死亡?？股貙λ邢到y(tǒng)都引起藥源性疾病，但每一類藥物又有所不同：青霉素類，頭孢類，氨基苷類，四環(huán)素。氯霉素、萬古霉素、兩性霉素、克林霉素、頭孢類等引起假膜性腸炎；青霉素類、頭孢類、磺胺類、萬古霉素、多黏菌素、氨基苷素又能引起腎毒性；氨基甙類、萬古霉素又能引起耳毒性；氯霉素引起骨髓移植紅細胞、白細胞、血小板減少，全身血細胞減少，嚴重者能引起不可逆性再生障礙性貧血；大環(huán)內(nèi)酯類引起胃腸道的反應；四環(huán)素引起二重感染，影響胎兒、嬰兒骨發(fā)育不全和牙釉質(zhì)形成受損，有的奎諾酮類如曲伐沙星、格帕沙星有肝毒性、心臟毒性；抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼有肝毒性，異煙肼又有神經(jīng)毒性；兩性霉素B引起氮質(zhì)白癥、蛋白尿、低血鉀、貧血等[2]。

由于抗生素的殺菌或抑菌范圍較大，在抑制、殺滅有害的微生物的同時，也能影響有益菌群正常平衡，可能出現(xiàn)不敏感微生物附加感染，同時也會導自機體免疫功能下降及其他慢性病的不良反應。多數(shù)人認為抗生素能治療一切炎癥，其實，抗生素僅適用于細菌如部分其他微生物引起的炎癥，而對病毒，真菌引起的感染無效甚至耽誤治療，每種抗生素都有特性，優(yōu)劣各不相同，要因患者而宜、個體化用藥，而老牌藥物比較穩(wěn)定，價格便宜，不良反應明確，如紅霉素對軍團菌和支原體比碳青霉稀和第三代頭孢較為理想等[3]。

抗生素的濫用除能產(chǎn)生藥源性疾病以外，近年來產(chǎn)生的耐藥菌株不斷增加，也影響臨床用藥，如鏈球菌對氨基苷類產(chǎn)生耐藥性。腸道的陰性桿菌對青霉素產(chǎn)生耐藥性，銅綠假單胞菌對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性；鏈球菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌對四環(huán)素產(chǎn)生耐藥性，流感桿菌、傷寒桿菌對氯霉素產(chǎn)生耐藥性，銅綠假單胞菌對奎諾酮類產(chǎn)生耐藥性等。

細菌對抗生素類藥物不敏感，細菌耐藥性的產(chǎn)生是細菌產(chǎn)生對抗生素藥物不敏感的一種現(xiàn)象。產(chǎn)生耐藥性是細菌自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式，如不敏感的金黃色葡萄球產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，而對青霉素、頭孢類有耐藥性，使其不能被殺死，特別近幾年來全球關注的熱點有的細菌對多種藥物不敏感而產(chǎn)生多重耐藥性；金黃色葡萄球菌除對萬古霉以外所有的抗生素形成多重耐藥性；肺炎球菌對青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生多重耐藥性；腸球菌對萬古霉素、青霉素產(chǎn)生多重耐藥性；大腸桿菌對有的喹諾酮類有多重耐藥性；銅綠假單胞菌對碳青霉稀、亞胺培南有多重耐藥性；大腸桿菌對第三代頭孢有多重耐藥性等[4]。

那么細菌為什么會對抗生素產(chǎn)生耐藥性，歸納如下：

產(chǎn)生滅火酶：長期應用抗生素是使細菌產(chǎn)生能夠滅活抗菌藥物的滅活酶，是引起耐藥性主要機制之一，是抗生素在作用于細菌細胞之前即被酶破壞，而失去抗菌作用。滅活酶有以下幾種：①β-內(nèi)酰胺酶：此酶是有染色體或質(zhì)粒介導，對β內(nèi)酰胺類抗生素有耐藥性，使β-內(nèi)酰胺類被水裂解，而使該類藥物失去抗菌作用。滅活酶是隨著β-內(nèi)酰胺類抗生素不斷更新?lián)Q代過程中逐漸誘導細菌產(chǎn)生的。②鈍化酶：鈍化酶細菌細胞在不斷接觸氨基糖甙類抗生素后產(chǎn)生的，此酶能使氨基糖苷類失去作用。鈍化酶又分乙?；?、腺苷化酶、磷?；笇⒁阴；?、腺苷?；柞；B接到氨基糖苷類抗生素的氨基或羥基上，藥物結(jié)構(gòu)發(fā)生改變使抗菌藥物的抗菌活性下降低或消失。此外，乙酰轉(zhuǎn)移酶使氯霉素被滅活；大環(huán)內(nèi)酯類可以被酯酶滅活；林可霉素可以被核苷轉(zhuǎn)移酶滅活而產(chǎn)生耐藥性等。

抗生素藥物作用靶位發(fā)生變化：①有的耐藥菌株由于改變了細胞內(nèi)膜上的與抗生素結(jié)合的部位的靶蛋白，降低抗生素的親和力，是藥物不能與之結(jié)合，導致抗菌作用減少甚至消失；如耐青霉素的肺炎球菌；②靶蛋白數(shù)量增加，即使藥物存在時，仍有足夠量靶蛋白可以維持細菌正常功能和形態(tài)，而導致細菌繼續(xù)生長繁殖，從而對抗生素產(chǎn)生耐藥性如對β內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的腸球菌就是如此。

改變細胞外膜通透性：很多廣譜抗生素不能進入銅綠假單胞菌體內(nèi)，對銅綠假單胞菌無效或作用很小而產(chǎn)生耐藥性，這是細菌接觸抗生素后改變通道蛋白的性質(zhì)和數(shù)量，降低細菌細胞膜的通透性而產(chǎn)生耐藥性。在正常情況下，細菌細胞外膜通道蛋白石特異性跨膜通道，允許抗生素進入細胞體內(nèi)，當細菌反復多次接觸抗生素后，菌株發(fā)生突變，導致β-內(nèi)酰胺類喹諾酮類抗生素進入菌體內(nèi)減少，作用下降或消失而產(chǎn)生耐藥性。

影響主動流出系統(tǒng)：有的細菌由于主動流出系統(tǒng)的存在，菌體內(nèi)的藥物被泵出菌體外，這樣就使大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌對四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β內(nèi)酰胺類產(chǎn)生多重耐藥性等[5]。

由此可見，藥源性疾病，耐藥性發(fā)生是人類所為，由于化學藥物發(fā)展和藥物濫用而使藥源性疾病和耐藥性有所增加的主要原因，任意加大或減少用藥劑量，長期用藥或療效不足，不合理聯(lián)合用藥也是引起藥源性疾病個耐藥性一種因素，如氨基糖甙類與高效利尿藥素尿合用可增加耳毒性反應。所以藥源性疾病和耐藥性是可以防治的，首先要嚴格控制抗生素的使用，合理用藥，能用一種抗生素控制的感染不用多種，能用窄譜的不用廣譜藥物，嚴格掌控用藥劑量和用藥療效，使用藥物要遵循醫(yī)師指導，必須憑醫(yī)師處方購藥，不自行購藥，不主動要求醫(yī)師開寫抗生素類藥物，確保醫(yī)師診斷病情后有目的的開寫處方藥物，不要任意使用藥物，要按醫(yī)師囑咐用藥，不能隨意停用或加大、減少用藥量，一旦使用抗生素要按時按量使用，以保持藥物在體內(nèi)的足夠濃度，特別是突然停藥能引起已好轉(zhuǎn)的疾病反彈或復發(fā)。其次，要加強對抗生素類藥物的銷售管理工作，很多大藥房不是憑醫(yī)師處方就可以出售處方規(guī)定的藥品，這也是引起藥源性疾病的原因之一。同時，醫(yī)療單位要密切關注臨床常用抗生素的藥源性疾病和耐藥性的監(jiān)測，以減少藥源性疾病和耐藥性的發(fā)生。

[1]程晟.抗菌藥物濫用與藥源性疾病[J].中國醫(yī)刊,2009,44(1)：9-11.

[2]吳笑春.藥源性疾病診斷手冊[M].北京：人民軍醫(yī)出版社,2005：543-549.

[3]江曉棟.抗菌藥物誘發(fā)深部真菌感染現(xiàn)狀及防治[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2006,26(7)：862-864.

[4]徐雁.藥源性皮膚病及防治[J].中國醫(yī)刊,2009,44(1)：55

[5]楊寶峰.藥理學[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2008.