劉 暢 邵 悅 鄭世民 （東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院,哈爾濱 150030）

T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子在移植排斥中的表達(dá)及其意義

劉 暢 邵 悅 鄭世民②（東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院,哈爾濱 150030）

根據(jù)分泌細(xì)胞因子的種類,輔助性T細(xì)胞分為Th1和Th2細(xì)胞兩種[1]。其中Th1型細(xì)胞因子促進(jìn)移植物抗原特異性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）活化、增殖和分化,誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng),從而啟動(dòng)或加速移植排斥反應(yīng)[2];Th2細(xì)胞可抑制Th1細(xì)胞分化及其細(xì)胞因子表達(dá),調(diào)控移植排斥反應(yīng),促進(jìn)免疫耐受[3]。許多研究表明,Th1/Th2軸是移植排斥反應(yīng)發(fā)病機(jī)制的核心,其比值與移植排斥反應(yīng)發(fā)生密切相關(guān)[4]。Th1型細(xì)胞因子主要有:白細(xì)胞介素12（IL-12）、IL-15、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）等;Th2型細(xì)胞因子主要包括:IL-4、IL-10等。上述兩種細(xì)胞因子在移植排斥發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著相反的重要作用。

1 Th1型細(xì)胞因子及其表達(dá)與器官移植排斥

Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ具有多潛能的免疫調(diào)節(jié)作用,涉及該細(xì)胞因子的免疫反應(yīng)統(tǒng)稱為Th1反應(yīng)。IFN-γ由CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞產(chǎn)生,其作用包括誘導(dǎo)各種抗原提呈細(xì)胞（APC）分泌IL-12,激活巨噬細(xì)胞,促進(jìn)MHC分子的表達(dá),刺激Th1亞群細(xì)胞的產(chǎn)生,同時(shí)抑制Th2亞群細(xì)胞的產(chǎn)生[5]。研究發(fā)現(xiàn),在角膜移植后第11天,角膜植片中IFN-γmRNA高表達(dá),給與抗干擾素抗體治療后,排斥反應(yīng)消失,表明IFN-γ介導(dǎo)角膜移植排斥反應(yīng)[6]。異品系大鼠皮膚移植后,IFN-γ/IL-4值不斷增大,且排斥發(fā)生時(shí)異品系移植組。IFN-γ/IL-4顯著高于自體再植組,提示在兩因子均增高的同時(shí),IFN-γ增高更加顯著,導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)發(fā)生。其發(fā)生可能是在器官移植排斥反應(yīng)中,IFN-γ可誘導(dǎo)和加強(qiáng)移植物MHCⅠ和MHCⅡ類抗原的表達(dá);能激活炎性細(xì)胞,釋放多種效應(yīng)分子;能激活血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)CD4+T細(xì)胞黏附和形態(tài)改變,以利于淋巴細(xì)胞移出血管,浸潤(rùn)至移植物中[7],引起排斥反應(yīng)。IFN-γ可促進(jìn)IL-12產(chǎn)生,兩者具有協(xié)同作用。IL-4有穩(wěn)定Th2細(xì)胞的作用,使Th2細(xì)胞不接受IL-12的作用而不能逆轉(zhuǎn)為Th1細(xì)胞。IFN-γ能消除IL-4對(duì)抗IL-12的作用,使IL-12作用于Th2細(xì)胞而促進(jìn)其轉(zhuǎn)變?yōu)門h1細(xì)胞[8,9],婁誠(chéng)等[10]經(jīng)RT-PCR方法檢測(cè)小鼠體內(nèi)移植物——肝/小腸中的細(xì)胞因子IFN-γmRNA的表達(dá),發(fā)現(xiàn)持續(xù)低水平 IFN-γ表達(dá)是誘導(dǎo)小腸耐受的重要原因之一。研究顯示,急性排斥反應(yīng)移植物中的IFN-γ表達(dá)增強(qiáng),而長(zhǎng)期存活的移植物,其 IFN-γ表達(dá)降低[11]。Chen等[12]研究發(fā)現(xiàn),新生小鼠使用外源性IFN-γ可改善混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)的低增殖性,從而恢復(fù)小鼠排斥皮膚移植物的能力。IL-12主要由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,少部分由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生[13],其可促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)CTL成熟并增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用,誘導(dǎo)靜止及活化NK細(xì)胞及T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,誘導(dǎo)其他細(xì)胞產(chǎn)生 IL-2、IL-3、TNF-α等Th1型細(xì)胞因子 ,促進(jìn)Th1細(xì)胞發(fā)育,同時(shí)抑制Th2細(xì)胞發(fā)育。現(xiàn)有研究表明,IL-12可與多種細(xì)胞因子、膜表面分子和某些免疫細(xì)胞構(gòu)成免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),在機(jī)體免疫應(yīng)答中,尤其是在Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的移植排斥中發(fā)揮極其重要的作用。趙金平等[2]研究表明,大鼠心臟移植排斥中,IL-12表達(dá)上升,移植排斥反應(yīng)加劇,反之則排斥反應(yīng)減輕,表明IL-12表達(dá)與排斥反應(yīng)嚴(yán)重程度成正相關(guān)。

IL-15是最近幾年發(fā)現(xiàn)的具有四螺旋結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性Th1型細(xì)胞因子[14],研究表明,在心臟移植急性排斥反應(yīng)中,IL-15表達(dá)隨術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)明顯上升,其表達(dá)高峰提前于排斥反應(yīng)高峰出現(xiàn),IL-15表達(dá)與心臟移植排斥嚴(yán)重程度成正相關(guān)[15]。IL-15能激活T淋巴細(xì)胞,使之產(chǎn)生趨化性,誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖;增強(qiáng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞活性,促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等Th1型細(xì)胞因子的作用強(qiáng)于IL-2;其還可通過(guò)與IL-2Rβ、γ和IL-15Rα鏈結(jié)合刺激外周血單核細(xì)胞,對(duì)移植物產(chǎn)生殺傷和細(xì)胞毒活性。此外,最近研究表明,IL-15、IL-2及IL-12在移植排斥中具有協(xié)同作用[16]。

TNF-α是由單核/巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,作用于中樞淋巴器官——胸腺,其可有效調(diào)節(jié)T細(xì)胞,促使T細(xì)胞從胸腺內(nèi)釋放遷移到外周,導(dǎo)致胸腺萎縮。在外周,TNF-α在排斥初期可正向調(diào)節(jié)移植物抗原早期表達(dá),在移植物內(nèi),通過(guò)促凝血和對(duì)效應(yīng)細(xì)胞等的趨化效應(yīng)發(fā)揮作用[17]。林文琴等[18]試驗(yàn)證明,肝臟移植后,發(fā)生排斥時(shí),移植肝單核/巨噬細(xì)胞內(nèi)表達(dá)TNF-α增加,與血清中的變化同步。另有研究表明,大鼠小腸移植早期排斥反應(yīng)小腸粘膜上皮細(xì)胞凋亡與移植術(shù)后血清TNF-α水平呈正相關(guān),并在細(xì)胞凋亡發(fā)生中起調(diào)節(jié)作用[19]。

IL-2是目前公認(rèn)的反映移植排斥中機(jī)體免疫功能狀態(tài)的良好指標(biāo),具有廣泛的免疫調(diào)控和免疫增強(qiáng)作用,是促進(jìn)T細(xì)胞及其亞群增殖分化的重要介質(zhì),可刺激T細(xì)胞MHCⅡ類抗原表達(dá)并產(chǎn)生多種淋巴因子,導(dǎo)致Th細(xì)胞、細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞及B細(xì)胞等進(jìn)一步活化、增殖,刺激NK細(xì)胞生長(zhǎng)、分化,活化巨噬細(xì)胞。血清IL-2升高早于小腸移植早期排斥反應(yīng)病理變化出現(xiàn)前。移植小腸粘膜固有層IL-2受體陽(yáng)性T細(xì)胞的出現(xiàn)與急性排斥的發(fā)生密切相關(guān)[20],移植小腸粘膜內(nèi)IL-2表達(dá)水平可作為早期診斷急性排斥的重要參考指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn),胰島移植排斥發(fā)生前4日、3日分別檢測(cè)到IL-2、sIL-2R顯著升高[21],為檢測(cè)胰島移植排斥提供依據(jù)。

2 Th2型細(xì)胞因子及其表達(dá)與器官移植排斥

IL-6是多功能細(xì)胞因子,存在于炎癥反應(yīng)的不同階段。他可直接激發(fā)移植物排異,這些多態(tài)蛋白不包括在抗原提呈內(nèi),但當(dāng)供、受體表達(dá)不同的等位基因時(shí)可產(chǎn)生移植物排異。Marshall等[22]發(fā)現(xiàn),IL-6與腎移植排異顯著相關(guān)。

IL-10是由活化的Th2細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生[23],IL-10通過(guò)與其受體結(jié)合,發(fā)揮多種抑制效應(yīng),可抑制單核細(xì)胞分化為樹(shù)突狀細(xì)胞,并促進(jìn)其進(jìn)一步分化為成熟巨噬細(xì)胞,同時(shí)抑制Th1型細(xì)胞因子的合成及活化,抑制單核細(xì)胞表面MHCⅡ類分子的表達(dá),降低APC的抗原提呈能力,阻斷抗原特異性單核/巨噬細(xì)胞因子的產(chǎn)生,此外,IL-10可通過(guò)抑制IFN-γ的產(chǎn)生對(duì)NK細(xì)胞活性產(chǎn)生抑制作用[24]。最近研究表明,IL-10對(duì)Th細(xì)胞亞群進(jìn)行雙向調(diào)節(jié):一方面IL-10可抑制APC產(chǎn)生IFN-γ和IL-12,抑制巨噬細(xì)胞活性,從而抑制Th1細(xì)胞分化,間接促進(jìn)Th2細(xì)胞分化。有實(shí)驗(yàn)表明,將IL-10修飾的樹(shù)突狀細(xì)胞輸入實(shí)驗(yàn)性小腸移植大鼠,其存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)[25]。另一方面,IL-10可通過(guò)抑制B7-2分子表達(dá)而間接抑制Th2細(xì)胞分化。研究表明,在腎移植排斥中,IL-10具有免疫抑制和刺激雙重作用[26]。在腎移植急性排斥中,移植物內(nèi)IL-10mRNA表達(dá)與急性排斥顯著相關(guān),研究還發(fā)現(xiàn),在同基因HLA錯(cuò)配腎移植急性排斥中,可檢測(cè)到高水平IL-10蛋白,且發(fā)生排斥的危險(xiǎn)性較高。其原因可能是IL-10作為多功能細(xì)胞因子,除可抑制T細(xì)胞活化外,在體內(nèi)還可作為一種免疫刺激性多肽,活化B細(xì)胞,誘導(dǎo)HLA-Ⅱ類抗原的表達(dá),促進(jìn)B細(xì)胞分泌特異性抗體,介導(dǎo)體液免疫,腎臟對(duì)體液免疫排斥更為敏感,這也是IL-10在不同器官排斥中所起作用不同的主要因素之一。但是,IL-10 mRNA表達(dá)與腎移植慢性排斥無(wú)關(guān)。

IL-4由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生,其可與IL-2競(jìng)爭(zhēng)IL-2R的γ鏈,抑制IL-2的生物學(xué)作用,還可以自分泌方式促進(jìn)Th2型其他細(xì)胞因子產(chǎn)生及Th2細(xì)胞的增殖、分化,抑制Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生及Th1細(xì)胞的增殖與分化[5]。有研究發(fā)現(xiàn),在大鼠同種異體脾移植中,通過(guò)向供體脾臟輸注IL-4質(zhì)粒脂質(zhì)體復(fù)合物,使IL-4在脾臟中高表達(dá),抑制IFN-γ的產(chǎn)生及Th1活性,延長(zhǎng)移植脾的存活時(shí)間[27]。在移植排斥中,IL-4與IFN-γ相互有拮抗作用,在角膜移植排斥中,IFN-γ在血清中含量明顯增高,而IL-4相比未見(jiàn)顯著變化,因此,Th1因子抑制了Th2因子的表達(dá),導(dǎo)致排斥發(fā)生。在肝腸聯(lián)合移植術(shù)后5天,耐受小腸中 IL-4的基因表達(dá)較排斥小腸顯著下調(diào),據(jù)推測(cè),術(shù)后早期IL-4水平下調(diào)與免疫耐受有關(guān),即IL-4表達(dá)下降預(yù)示著耐受的產(chǎn)生[10]。

3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β與器官移植排斥

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）是一種重要的致纖維生成因子,其持續(xù)過(guò)量表達(dá)可使組織器官發(fā)生纖維化,導(dǎo)致慢性排斥發(fā)生和移植物功能的喪失。研究表明[28],TGF-β在急性排斥中發(fā)揮作用,可激活T細(xì)胞,使其表面發(fā)生改變,表達(dá)一種新的細(xì)胞表面抗原CD103,腎移植急性排斥患者,其CD103+細(xì)胞主要集中在腎小管,使小管上皮細(xì)胞溶解破壞,與此相對(duì)應(yīng),TGF-β1在腎小管內(nèi)的廣泛表達(dá)亦可使腎小管炎癥加劇。孟慶剛等[29]試驗(yàn)證明,對(duì)異體神經(jīng)移植大鼠注射適當(dāng)劑量TGF-β,神經(jīng)纖維生長(zhǎng)良好,結(jié)構(gòu)破壞不明顯,排列整齊,束膜周圍少見(jiàn)淋巴細(xì)胞,髓鞘和軸突變性較輕。超微結(jié)構(gòu)檢查可見(jiàn),神經(jīng)纖維內(nèi)有大量再生髓鞘,板層結(jié)構(gòu)清晰,雪旺氏細(xì)胞明顯增多,胞質(zhì)較發(fā)達(dá),大量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng),線粒體結(jié)構(gòu)清晰,再生的軸突內(nèi)微絲排列密集,線粒體嵴電子密度增高,表明TGF-β抑制坐骨神經(jīng)移植后免疫排斥。在小鼠心臟移植試驗(yàn)中,對(duì)照組移植物在急性排斥早期,其TGF-β1的DNA水平即有較高表達(dá),并于第7天達(dá)峰值,之后維持于稍高水平[30]。由于TGF-β1在急性排斥早期發(fā)生了高表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)了Th2類細(xì)胞因子隨后的表達(dá)。RANTES可特異性趨化記憶性T細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞,協(xié)同抗原信號(hào)共刺激T細(xì)胞,促進(jìn)T細(xì)胞克隆增殖和IL-2的產(chǎn)生,參與器官移植排斥[31]。另有研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1有修飾樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的作用,可抑制 DC成熟[32]。將TGF-β1-DC輸入小鼠體內(nèi)后,受者脾、淋巴結(jié)和移植心臟RANTES表達(dá)下降,提示TGF-β1-DC有可能通過(guò)下調(diào)移植受者淋巴器官和移植器官趨化因子RANTES的表達(dá),影響淋巴細(xì)胞遷移,降低抗原對(duì)T細(xì)胞的刺激,從而降低移植排斥,延長(zhǎng)移植物存活。吳靜等[33]發(fā)現(xiàn),TGF-β1對(duì)異體角膜上皮抗原所誘導(dǎo)的 CD25+CD4+、CD25+CD8+、CD71+CD4+及CD71+CD8+雙陽(yáng)性細(xì)胞有明顯的抑制作用。TGF-β1在特異性免疫耐受中的作用主要通過(guò)對(duì)IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖活化發(fā)揮有效的負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng),影響T細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、c-myc表達(dá),抑制Rb蛋白磷酸化,誘導(dǎo) T細(xì)胞凋亡;同時(shí),TGF-β1可通過(guò)抑制CD4+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子從而降低CTL的殺傷活性,對(duì)B細(xì)胞通過(guò)影響其增殖、調(diào)控其成熟和分化,調(diào)節(jié)B細(xì)胞表面分子表達(dá),抑制IgM、IgA等受體的表達(dá)。也可抑制NK細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞因子,下調(diào)NK細(xì)胞穿孔素和顆粒酶A基因表達(dá);促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-10而介導(dǎo)免疫抑制[34]。

4 其他類型細(xì)胞因子及其表達(dá)與移植物排斥

Th17是一種新發(fā)現(xiàn)的與IL-23相關(guān)的、能分泌IL-17的T細(xì)胞亞群,其在分化和生物學(xué)功能等方面與Th1和Th2以及Treg細(xì)胞亞群均有不同之處。越來(lái)越多試驗(yàn)表明,IL-17對(duì)自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展具有一定影響。TGF-β1和IL-6以及IL-23在Th17細(xì)胞分化過(guò)程中起著積極的促進(jìn)作用,而干擾素和IL-4以及Socs3蛋白則能抑制IL-17分化。Th17細(xì)胞參與前炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生。Th17細(xì)胞在分化中與Th1、Th2以及Treg細(xì)胞等其他CD4+Th細(xì)胞關(guān)系密切。不同條件下,未分化Th細(xì)胞在不同細(xì)胞因子作用下向不同方向分化。TGF-β1和IL-6共同執(zhí)行了誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化起始功能,IL-23則在分化啟動(dòng)后,通過(guò)介導(dǎo)STAT-3磷酸化,從而促進(jìn)IL-17的分泌[35,36]。

IL-17在體內(nèi)、外均是強(qiáng)效的致炎因子,具有多種生物學(xué)活性,可通過(guò)誘導(dǎo)促炎因子（如 IL-6、TNF-α）、趨化因子（如MCP-1和MIP-2）等促進(jìn)炎癥反應(yīng),并參與中性粒細(xì)胞增生、成熟和趨化[37]。同時(shí),IL-17還可刺激T細(xì)胞增殖,促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟。研究表明,小鼠心臟移植后第二天,即可檢測(cè)到IL-17表達(dá),而IFN-γ表達(dá)晚于 IL-17[4]。另有試驗(yàn)表明,小鼠皮膚移植后早期發(fā)生急性排斥時(shí),IL-17蛋白及mRNA處于高表達(dá),為預(yù)測(cè)及糾正排斥發(fā)生提供了依據(jù)[38]。

趨化因子與其受體相互作用引導(dǎo)白細(xì)胞遷徙到移植物內(nèi),中性粒細(xì)胞通過(guò)脫顆粒,釋放細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶,導(dǎo)致組織損傷。除脫顆粒作用外,中性粒細(xì)胞能被趨化因子激活,產(chǎn)生能誘導(dǎo)趨化因子表達(dá)的活性氧物質(zhì),這樣就能誘導(dǎo)更多的白細(xì)胞聚集到移植器官,促進(jìn)或?qū)е屡懦獍l(fā)生[39]。腎移植排斥中,趨化因子CXCL10、單核細(xì)胞趨化性肽（MCP-1）、CCL5和受體 CCR1、CCR2、CCR5 、CXCR3等表達(dá)增加。趨化因子受體CCR1在移植腎的分布表現(xiàn)出了組織特異性,CCR1陽(yáng)性細(xì)胞主要在腎小球內(nèi),而腎小管間質(zhì)中只能找到一些散在的CCR1陽(yáng)性細(xì)胞[40]。研究表明,在肝臟移植排斥時(shí)可檢測(cè)到包括 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12 和 CCL20 及其受體CXCR3、CXCR4和CCR6等的高表達(dá),其中M IG/CXCL9、IP-10/CXCL10和I-TAC/CXCL11在移植肝中的表達(dá)又表現(xiàn)出了明顯的組織特異性,IP-10主要分布在肝血竇血管內(nèi)皮細(xì)胞上;MIG除了在肝血竇血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)外,還存在于Kupffer細(xì)胞;I-TAC主要分布在門靜脈和肝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上,而CXCR4配體SDF僅限于膽管上皮[39]。心臟移植排斥與 CC（MCP-1、RANTES）和 CXC（IP-10、M IG、I-TAC）類趨化因子密切相關(guān)[41]。Wayne[42]證實(shí),在心臟移植急性排斥反應(yīng)中,IP-10、M IG、I-TAC隨病程發(fā)展而累積,表達(dá)其受體CXC3的T細(xì)胞也不斷增加。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種促血管生長(zhǎng)因子,在多種器官移植排斥中可檢測(cè)到其表達(dá)。徐鵬等[43]試驗(yàn)證明,小鼠心臟移植后第7天,VEGF達(dá)到高峰,即在移植急性排斥期便達(dá)到高峰。由于體內(nèi)外組織缺氧,使VEGF及其受體表達(dá)上調(diào),缺氧信號(hào)通過(guò)激活VEGF啟動(dòng)子區(qū)缺氧反應(yīng)元件引起VEGF表達(dá)增加;或移植物浸潤(rùn)的單核炎癥細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子,以自分泌和旁分泌形式誘導(dǎo)VEGF及其受體的表達(dá)[44],從而介導(dǎo)移植排斥發(fā)生。

5 小結(jié)

早期監(jiān)測(cè)是目前控制器官急性移植排斥發(fā)生的有效手段,細(xì)胞因子變化與移植排斥密切相關(guān),有可能作為臨床監(jiān)測(cè)急性移植排斥發(fā)生的重要指標(biāo),細(xì)胞因子含量和表達(dá)水平變化可反映器官移植受者的免疫狀態(tài),對(duì)臨床檢測(cè)移植排斥發(fā)生提供了科學(xué)依據(jù)。

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[收稿2010-11-29 修回2010-12-24]

（編輯 許四平）

R318.06

A

1000-484X（2011）05-0477-04

10.3969/j.issn.1000-484X.2011.05.024

①本文為黑龍江省自然基金（C200841）項(xiàng)目

②通訊作者,E-mail:zhengshim inbl@sohu.com

劉 暢（1986年-）,女,在讀碩士,主要從事禽病免疫病理研究,E-mail:lc1986727@163.com。