葉繼倫，陳思平，汪天富，陳月明

1 深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東，深圳，518060

2 安徽醫(yī)科大學(xué)，安徽，合肥，230032

醫(yī)療儀器是一類特殊的用于人類疾病治療或者檢查、診斷的產(chǎn)品，是通過直接或間接的物理方法，向人體輸送或獲取特定的“能量”，以達(dá)到對疾病的診斷、治療，同時還在上述的過程中通過其它的增強(qiáng)手段（如藥物等），獲得更好的診治效果。在上述的診治過程中因為存在“能量”交換，也可能產(chǎn)生應(yīng)用風(fēng)險，因此各個國家和地區(qū)都采取相應(yīng)的措施對這類產(chǎn)品的上市、使用和制造等活動進(jìn)行監(jiān)管，確保在產(chǎn)品的整個生命周期的質(zhì)量，以減少這類產(chǎn)品在使用中對人類造成的可能危害，降低應(yīng)用風(fēng)險。本文根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和標(biāo)準(zhǔn)等，對醫(yī)療儀器的臨床驗證方法及其適用性進(jìn)行討論，為醫(yī)療儀器的設(shè)計與驗證、上市監(jiān)管等提供參考。

1 醫(yī)療儀器設(shè)計中的臨床驗證方法

醫(yī)療儀器的臨床驗證方法可以分成兩類：一是基于臨床數(shù)據(jù)庫或以往臨床驗證的間接臨床驗證，二是基于實際臨床的直接臨床驗證。

1.1 直接臨床驗證

對于完全新開發(fā)的新型醫(yī)療檢測技術(shù)或治療技術(shù)，并且本公司沒有這類技術(shù)的產(chǎn)品，或者在市面上沒有同類技術(shù)的產(chǎn)品，這時對采用這類技術(shù)的新產(chǎn)品所開展的臨床驗證稱為直接臨床驗證。這種驗證需要根據(jù)相關(guān)的要求，制定驗證方案，開展驗證。

1.2 間接臨床驗證

對于不是全新開發(fā)的檢測技術(shù)或治療技術(shù)，只是在進(jìn)行某些不影響原來臨床性能的調(diào)整，并且這些檢測技術(shù)或治療技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用在上市的產(chǎn)品中，可以直接引用原先的臨床驗證報告；或者是根據(jù)已經(jīng)公布的，并被標(biāo)準(zhǔn)推薦的臨床數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的評價，統(tǒng)稱為間接臨床驗證。

針對第一種情況的說明：比如無創(chuàng)血壓的測量性能評價，已經(jīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求完成，并應(yīng)用于一款產(chǎn)品而獲得上市，則在再次新開發(fā)的產(chǎn)品中用到上述技術(shù)時，可以不再進(jìn)行類似的臨床驗證，只需引用已經(jīng)進(jìn)行的臨床驗證即可。

針對第二種情況的說明：比如心電圖診斷的性能評價，已經(jīng)有公開的臨床心電數(shù)據(jù)庫，并被標(biāo)準(zhǔn)所推薦，這時針對心電圖診斷的性能評價即可采用基于上述推薦的臨床數(shù)據(jù)庫進(jìn)行即可。

1.3 臨床驗證方案及典型的應(yīng)用說明

臨床驗證方案是臨床驗證過程的指導(dǎo)文件，是依據(jù)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)等所制定出的包含臨床地點、倫理、風(fēng)險、設(shè)備、參與人員資格、過程控制、試驗對象選擇、試驗方法和統(tǒng)計方法等，因為篇幅緣故，這里對已有明確標(biāo)準(zhǔn)的典型臨床方案，并對其中的關(guān)鍵部分進(jìn)行介紹。臨床驗證的目的、對象、過程、數(shù)據(jù)處理方法和基本準(zhǔn)則等都是相通的，因此可供其它醫(yī)療器械的臨床方案參考。

1.3.1 無創(chuàng)血壓

目前無創(chuàng)血壓測量方法都采用振蕩法，是一種間接測量方法，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)[1]的要求及文獻(xiàn)[2]，臨床評價方案中的參考方法可以是聽診法，也可以是有創(chuàng)壓法。一般來說，針對成人的預(yù)期應(yīng)用選擇聽診法，要求在30分鐘以內(nèi)完成3組交替的對比測量，共需完成至少85人的255組對比數(shù)據(jù)；而針對新生兒的預(yù)期應(yīng)用，則應(yīng)選擇有創(chuàng)壓法，其中插管位置應(yīng)選擇臍動脈，要求在30分鐘以內(nèi)完成5～10組單次無創(chuàng)測量前后有創(chuàng)測量的對比測量，共需完成至少18人的150組對比數(shù)據(jù)。針對成人的受試對象要求：年齡分布、血壓分布、手臂圍分布、男女比例等；針對新生兒的受試對象要求：體重分布，特別是1000 g以下比例要求不低于10%等。統(tǒng)計學(xué)方法是采用基于參考方法的對比分析，關(guān)鍵的接受準(zhǔn)則是：標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過8 mmHg，平均偏差不超過±5 mmHg[1]。

1.3.2 脈搏血氧

脈搏血氧測量方法都采用光譜吸收的方法，是一種間接測量方法，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)[3]的要求，臨床評價方案中的參考方法只能是血?dú)夥治觥o論是針對成人還是新生兒，其中順序是先應(yīng)該完成針對成人的臨床試驗，之后再開展針對新生兒的，但是不能對新生兒進(jìn)行人為控制的低血氧試驗。在針對成人和新生兒的臨床試驗中，都要采用同步的血?dú)夥治龇椒?，并通過對受試者的吸氧濃度人為控制來獲得70～100%的血氧測量范圍的覆蓋。受試者應(yīng)是選擇正常的自愿者，在年齡、性別、體重等方面沒有特別要求，只是在膚色上應(yīng)該包含有深色的受試者數(shù)量在8～10人，獲得同步的對比數(shù)據(jù)應(yīng)在200組以上。統(tǒng)計學(xué)方法是采用基于參考方法的對比分析，關(guān)鍵的接受準(zhǔn)則：在70～100%范圍內(nèi)差值的均方根不超過±4%(氧飽和度值而不是相對誤差)[2]。

1.3.3 心電分析

心電分析是在已經(jīng)獲得心電圖的基礎(chǔ)上，根據(jù)心電圖特征所進(jìn)行特征參數(shù)計算及診斷，是一種間接測量方法。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)[4]的要求，針對心電分析的性能評價的參考方法只能是心電數(shù)據(jù)庫方法。已經(jīng)公布的心電數(shù)據(jù)庫包含CSE、MIT和AHA等，標(biāo)準(zhǔn)[4]推薦采用CSE的數(shù)據(jù)庫，并與參考方法的結(jié)果進(jìn)行比對后給出分析結(jié)果。分析結(jié)果的關(guān)鍵指標(biāo)是通過真、假陽性和真、假陰性來計算特征識別的敏感性、特異性以及陽性預(yù)測率。這里沒有對分析結(jié)果的下限設(shè)置一個閾值要求，但是需要任何相關(guān)產(chǎn)品的制造商應(yīng)在其產(chǎn)品的使用說明書中公布上述結(jié)果，給用戶一個明確的指引。

1.3.4 其它的說明

本文中將生命信息測量方法分成直接測量方法和間接測量方法.上述的無創(chuàng)血壓、脈搏血氧等稱之為間接測量，而壓力、溫度、心電幅度和心率的測量等稱為直接測量（具備與物理量的直接比對）。針對間接測量方法，原則上都要按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法進(jìn)行臨床驗證，目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的，則可借鑒上述的方法進(jìn)行；而針對直接測量方法，原則上則無需開展針對性的臨床驗證，因為在實驗室與金標(biāo)準(zhǔn)的比對驗證已經(jīng)說明其有效性。

2 臨床驗證方法的適用性說明

2.1 首次開發(fā)的全新產(chǎn)品的驗證

首次開發(fā)的全新產(chǎn)品，無論是市面上已經(jīng)有的、還是市面上沒有的，原則上都要啟動臨床驗證，根據(jù)法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)要求制定臨床方案，開展臨床驗證，并獲得滿足標(biāo)準(zhǔn)要求的結(jié)論，當(dāng)然，如果在這個全新產(chǎn)品中的某些關(guān)鍵技術(shù)，也是采用其它公司已經(jīng)得到驗證的OEM模塊技術(shù)，則針對這些關(guān)鍵技術(shù)的驗證，亦可參考2.2節(jié)的方法進(jìn)行。

2.2 再次開發(fā)同類新產(chǎn)品的驗證

再次開發(fā)的同類產(chǎn)品，當(dāng)然也構(gòu)成新產(chǎn)品，如果其中所采用的關(guān)鍵技術(shù)已經(jīng)被證明是有效的，比如無創(chuàng)血壓、脈搏血氧和心電分析等，在這里的新產(chǎn)品驗證中即可采用以前的驗證，而僅作等同性采用說明，而無須再次進(jìn)行基于標(biāo)準(zhǔn)要求的臨床驗證[1]、[3]。

2.3 持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品的驗證

對于在線產(chǎn)品的持續(xù)改進(jìn)，也是各地監(jiān)管當(dāng)局所鼓勵的。技術(shù)在發(fā)展，只有不斷地持續(xù)改進(jìn)才能最大限度地保證設(shè)備的安全、有效。對于這類產(chǎn)品驗證需要進(jìn)行全面的分析，并作等同性分析報告進(jìn)一步說明改進(jìn)前后的變化，特別是涉及安全、有效方面的變化。還需要通過設(shè)計說明、驗證以及上述的分析等，并根據(jù)結(jié)論來判定這些改進(jìn)是否需要再次進(jìn)行基于標(biāo)準(zhǔn)的臨床驗證。

2.4 其它說明

模塊化設(shè)計是未來醫(yī)療儀器設(shè)計的一個發(fā)展趨勢。通過共性模塊的開發(fā)，不僅可以減少開發(fā)的重復(fù)性，降低資源成本，同時更重要地是提升新產(chǎn)品的可靠性，確保新產(chǎn)品應(yīng)用的安全、有效，應(yīng)該更多地倡導(dǎo)這樣的設(shè)計方法和應(yīng)用理念。

3 小結(jié)

本文主要對生命信息監(jiān)測相關(guān)的產(chǎn)品的臨床驗證方法進(jìn)行了探討，針對無創(chuàng)血壓、脈搏血氧以及心電分析等特殊的生命信息測量技術(shù)及其臨床評價進(jìn)行展開的，并借鑒了它們的國際標(biāo)準(zhǔn)(已經(jīng)轉(zhuǎn)化為國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn))。還有更多的生命信息監(jiān)測技術(shù)及其臨床評價沒有參考標(biāo)準(zhǔn)，可以借鑒上述方法。模塊化設(shè)計是醫(yī)療器械產(chǎn)品開發(fā)的趨勢，可等同性采用及等同性分析，降低產(chǎn)品開發(fā)的成本。超聲、CT、MR等影像設(shè)備，呼吸、麻醉機(jī)、除顫儀、微波輻射儀、紅外輻射儀或其它光治療設(shè)備等生命支持與治療設(shè)備，目前也沒有針對性的臨床驗證標(biāo)準(zhǔn)，但是臨床驗證的方法與過程等基本要求應(yīng)是一致的，也可參考這里的方法，制定出合理的臨床驗證方案，真正有實效地驗證相關(guān)醫(yī)療器械的安全和有效，將繼續(xù)在這些方面展開研究和探討。

文獻(xiàn)參考

[1]YY0670-2008, 醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),無創(chuàng)自動測量血壓計[S].

[2]葉繼倫.無創(chuàng)血壓測量技術(shù)與有效的評價方法[J].中國醫(yī)療器械雜志, 2007, 31(6): 439-442.

[3]YY 0784-2010, 醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn), 醫(yī)用電氣設(shè)備——醫(yī)用脈搏血氧儀設(shè)備基本安全和主要性能專用要求[S].

[4]YY 0782-2010, 醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn), 醫(yī)用電氣設(shè)備 第2-51部分:記錄和分析型單道和多道心電圖機(jī)安全和基本性能專用要求[S].