萬振寬

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院設(shè)備中心，北京 100088

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（含定位導(dǎo)航系統(tǒng)）技術(shù)及臨床應(yīng)用

萬振寬

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院設(shè)備中心，北京 100088

本文介紹了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激器（含定位導(dǎo)航系統(tǒng)）的原理、技術(shù)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用，以及該治療領(lǐng)域的發(fā)展。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激器 ；磁刺激器；神經(jīng)導(dǎo)航定位系統(tǒng)；fMRI

0 前言

經(jīng) 顱 磁 刺 激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）于 1985 年由英國(guó)謝菲爾德大學(xué) Barker和他的助手等人創(chuàng)立，通過頭皮刺激大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)、脊髓神經(jīng)根或周圍神經(jīng)，在相應(yīng)的肌肉上記錄復(fù)合肌肉動(dòng)作電位。因?yàn)樵摷夹g(shù)具有功能方面的獨(dú)特性和無創(chuàng)、無痛、操作簡(jiǎn)便及安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，因此很快被推廣到臨床和科研的各個(gè)領(lǐng)域[1]。

目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上我們能見到的磁刺激器幾乎都是國(guó)外產(chǎn) 品， 主 要 有 英 國(guó) Magstim、 丹 麥 Dantec、 美 國(guó) Cadwell、芬 蘭 Nexstim 和 日 本 Nihon Kohden。 其 中， 國(guó) 際 上 有 關(guān)Magstim 產(chǎn)品的報(bào)道比較多。最近幾年關(guān)于國(guó)產(chǎn)磁刺激器也有一些報(bào)道，其實(shí)國(guó)內(nèi)很早就有人進(jìn)行磁刺激產(chǎn)品的研制，只是因?yàn)榻^緣材料和絕緣技術(shù)還不是很穩(wěn)定，所以國(guó)產(chǎn)磁刺激器始終沒有被大規(guī)模使用。

1 TMS與rTMS原理及技術(shù)特點(diǎn)

磁刺激器由兩部分組成：產(chǎn)生快速變化電流的電路部分（包括電容充/放電系統(tǒng)和控制系統(tǒng)）和產(chǎn)生時(shí)變磁場(chǎng)的線圈。這兩者通過電纜連接，儲(chǔ)存在電容器里的能量經(jīng)信號(hào)觸發(fā)后釋放到線圈里。TMS的作用原理在于通過時(shí)變磁場(chǎng)誘發(fā)出感應(yīng)電場(chǎng)，即法拉第磁效應(yīng)。簡(jiǎn)單來說，一個(gè)快速電流脈沖通過刺激線圈，產(chǎn)生強(qiáng)大的瞬間磁場(chǎng)（約1～2T），該磁場(chǎng)幾乎不衰減地通過頭皮和顱骨，在大腦皮層功能區(qū)的神經(jīng)組織產(chǎn)生環(huán)形感應(yīng)電流，使神經(jīng)細(xì)胞去極化。其最終效應(yīng)既可以引起暫時(shí)的大腦功能的興奮或抑制，也可以引起長(zhǎng)時(shí)程的皮層可塑性的調(diào)節(jié)。其作用機(jī)理主要取決于多個(gè)參數(shù)，如刺激頻率、強(qiáng)度、線圈形狀、方向等。

各廠家的磁刺激器產(chǎn)品大致上都可以分為單脈沖刺激、雙脈沖刺激和連續(xù)脈沖刺激三類。其中單脈沖是指每次只能發(fā)出一個(gè)刺激脈沖，這里的每次是指按下發(fā)射按鈕或開關(guān)一次，這類磁刺激器也就是常說的 TMS，主要使用在神經(jīng)通路的檢測(cè) - 運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）。雙脈沖，顧名思義就是每次指令后能連續(xù)發(fā)射兩個(gè)脈沖（或者叫做一個(gè)脈沖對(duì)）。雙脈沖的特點(diǎn)是脈沖間隔可以調(diào)整，最短間隔時(shí)間可以到 1ms，適合于皮層興奮型的研究。連續(xù)脈沖，單次指令后可以連續(xù)釋放刺激，即重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）。連續(xù)脈沖最快的速度可以到 100 次 /s，也就是 100Hz。

rTMS 與 TMS 原理的相同點(diǎn)為 ：經(jīng)顱刺激時(shí)，脈沖磁場(chǎng)在皮層中間神經(jīng)元產(chǎn)生感應(yīng)電流，作用于脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性突觸后電位，沖動(dòng)沿軸突下行至支配的相應(yīng)肌肉，使其出現(xiàn)收縮動(dòng)作，并通過肌電圖儀記錄到復(fù)合肌肉動(dòng)作電位。此外，rTMS 與 TMS 的不同點(diǎn)為 ：在神經(jīng)元不應(yīng)期也能夠進(jìn)行刺激。其機(jī)制可能是高頻率、高強(qiáng)度的 rTMS 產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和，但無抑制性突觸后電位產(chǎn)生，導(dǎo)致相鄰錐體細(xì)胞形成傳播異常的興奮性，使皮層間的興奮抑制聯(lián)系失平衡。其次，rTMS 與 TMS 的區(qū)別在于可以對(duì)皮層很多部位產(chǎn)生功能性的影響。rTMS 可導(dǎo)致線圈下局部皮層腦血流減少，這反映了對(duì)此區(qū)域突觸聯(lián)系活動(dòng)的調(diào)整。不同的頻率可能對(duì)皮層代謝有不同影響：高頻刺激（15～25Hz）可能導(dǎo)致局部代謝水平增高，而低頻刺激（1～5Hz）可能降低局部代謝水平。因此，對(duì)于不同的腦內(nèi)功能狀況，需用不同的頻率來調(diào)整[2]，如抑郁癥用高頻率刺激可達(dá)到治療效果。

刺激線圈（Coil）也稱磁頭或探頭。線圈是釋放刺激的最終端設(shè)備，同一臺(tái)機(jī)器連接不同規(guī)格的線圈能輸出完全不同的信號(hào)，如刺激強(qiáng)度、深度和面積等。線圈的不同規(guī)格主要區(qū)別于尺寸和形狀。形狀主要有兩類：?jiǎn)尉€圈和雙線圈。單線圈所形成的磁場(chǎng)很象一個(gè)火山，火山口（頂部）也是一個(gè)如線圈大小的圓形，為磁場(chǎng)強(qiáng)度最大的區(qū)域，距離線圈表面 2～3cm。一般選擇將頂部作用在皮質(zhì)上，這能夠刺激到相對(duì)應(yīng)的面積的腦區(qū)。其特點(diǎn)是刺激面積大，找位置容易，適合 MEP。當(dāng)然，線圈的兩面都有強(qiáng)度等同但方向相反的磁場(chǎng)。雙線圈也稱8字形線圈，是由同一條導(dǎo)線按8字形纏繞而成。雙線圈的磁場(chǎng)最強(qiáng)處為聚焦后的一個(gè)點(diǎn)，這完全不同于單線圈。其頂部為磁場(chǎng)最強(qiáng)處，距離線圈表面 2～3cm，適合精確的皮層定位刺激，如腦功能成像等。

常 用 線 圈 的 尺 寸 有 ： Small 50mm Coil（ 小 線 圈 ）、Medium 70mm Coil（ 中 線 圈 ）、High Power 90mm Coil（ 高能線圈）和 Double 70mm Coil（雙線圈）。特殊線圈包括風(fēng)冷降溫線圈、偽線圈（安慰劑）、超小線圈（可用于大鼠）以及部分使用者自行設(shè)計(jì)后委托廠家加工的線圈等。風(fēng)冷線圈在連續(xù)工作一段時(shí)間后都會(huì)由于發(fā)熱而達(dá)到一定溫度，若線圈的溫度高于 42℃則大部分機(jī)器就會(huì)自動(dòng)停機(jī)以防止過熱燙傷受試者。為了避免這種現(xiàn)象，很多產(chǎn)品設(shè)計(jì)了帶降溫系統(tǒng)的線圈，如 Magstim Double 70mm Cooled Coil System（風(fēng)冷雙線圈）可以保證長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)刺激而不會(huì)過熱。偽線圈的外觀和形狀與真線圈完全一致，工作的時(shí)候同樣會(huì)發(fā)出刺激聲音，只是并不釋放刺激信號(hào)，一般用來做對(duì)比試驗(yàn)。有些時(shí)候?yàn)榱双@得更深的刺激效果，可以選用錐形線圈。

使用磁刺激的時(shí)候需要調(diào)整的參數(shù)主要有三個(gè)：刺激位置、刺激頻率和刺激強(qiáng)度。其中刺激頻率的選擇取決于機(jī)器本身所允許的范圍，比如 100Hz磁刺激器允許選擇從1～100Hz不同的刺激頻率。不同的頻率適合不同的應(yīng)用，理論上高頻刺激興奮神經(jīng)，低頻刺激抑制神經(jīng)。刺激強(qiáng)度的概念有兩個(gè)：一是儀器所能達(dá)到的輸出強(qiáng)度；另外一個(gè)是施加給病人的刺激強(qiáng)度。刺激部位的確定很關(guān)鍵，一般是基于標(biāo)準(zhǔn)解剖圖譜或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來確定。

2 TMS定位導(dǎo)航系統(tǒng)

在 TMS實(shí)際應(yīng)用中遇到的最大的一個(gè)難題是如何精確地把握刺激部位。最初，刺激部位的選擇一直是依靠操作者所具備的解剖學(xué)知識(shí)，根據(jù)人腦常規(guī)功能分布大致上確定的。這種大致上確定的刺激點(diǎn)與實(shí)際有效部位的誤差往往較大。因此在實(shí)際刺激過程中，操作者往往不得不反復(fù)多次地在目標(biāo)區(qū)域內(nèi)來回地移動(dòng)刺激線圈，以便找到最佳刺激點(diǎn)。這個(gè)過程會(huì)耗費(fèi)精力，浪費(fèi)寶貴的試驗(yàn)時(shí)間。但即便是這樣，還是有一些問題無法解決如刺激深度和刺激角度的把握是無法從頭皮表面來確定的。因?yàn)槲覀兛床灰姶竽X內(nèi)部被刺激部位的情況，可以說是處于一種“盲刺激”狀態(tài)。另外很實(shí)際的一個(gè)問題，以往的實(shí)驗(yàn)因?yàn)槿鄙倏陀^的證據(jù)來表明試驗(yàn)中所確定的刺激部位，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果和論文往往缺乏說服力。在這樣的背景下，一套基于神經(jīng)導(dǎo)航的定位系統(tǒng)（BrainSight， 英國(guó) Magstim）被移植到 TMS 技術(shù)上，通過與功能核磁 /CT 等影像學(xué)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了 TMS 的可視化。在導(dǎo)航系統(tǒng)的指引下，操作者可以清楚地看到手中的線圈與被試者頭腦內(nèi)相對(duì)位置的變化。以刺激大腦語言功能為例 ：首先通過 fMRI 影像來確定被試者的語言功能區(qū)，再將圖像調(diào)取到 BrainSight系統(tǒng)中。將被試者與其自身影像進(jìn)行匹配，之后將配有定位跟蹤感應(yīng)器的線圈放置到被試者頭上，這樣可以在影像上清楚地看到語言功能區(qū)的位置與當(dāng)前線圈刺激點(diǎn)的關(guān)系。圖像中線圈刺激點(diǎn)將隨著線圈的實(shí)際位置移動(dòng)，操作者根據(jù)圖像指示精確地將線圈定位到語言功能區(qū)，并調(diào)整好角度，開始實(shí)施刺激。整個(gè)刺激過程完全在可視化狀態(tài)下進(jìn)行，每一次刺激的詳細(xì)參數(shù)都可以以圖像的方式保存下來，在發(fā)表論文時(shí)具有說服力，增強(qiáng)學(xué)術(shù)價(jià)值。

正是由于導(dǎo)航系統(tǒng)的應(yīng)用才使得磁刺激的研究工作有了質(zhì)的飛躍。在今天定位導(dǎo)航系統(tǒng)與磁刺激密不可分。也正是由于該技術(shù)的飛速發(fā)展和不斷完善，才使得其在臨床和科研方面得到廣泛應(yīng)用。

3 TMS臨床應(yīng)用

3.1 TMS技術(shù)在診斷方面應(yīng)用

目前利用TMS技術(shù)進(jìn)行診斷領(lǐng)域的應(yīng)用有 ：運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）、中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間（CMCT）、運(yùn)動(dòng)閾值（MT）、成對(duì)刺激和皮之間的抑制和易化（ICI/ICF）、中樞靜息期（SP）等[3]。

3.2 TMS技術(shù)在治療方面應(yīng)用

3.2.1 TMS在神經(jīng)科應(yīng)用

TMS 技術(shù)在神經(jīng)科方面應(yīng)用有很多報(bào)道。Weiss 等人報(bào)道低頻 rTMS 對(duì)癲癇有治療作用 ；Pascual—Leone 等人報(bào)道 5Hz、10% 閾 下 rTMS 有 助 于 帕 金 森 (PD)病 人 治 療[4]；也有報(bào)道稱 rTMS 對(duì)治療原發(fā)性失眠癥和兒童腦癱都有一定臨床意義[5]。近年來 TMS 在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域應(yīng)用也日趨增多。Lin 等人用功能磁刺激以幫助排尿和脊柱損傷者訓(xùn)練 ；Craggs等人討論膈神經(jīng)的功能磁刺激對(duì)呼吸功能的作用。

3.2.2 TMS在精神科應(yīng)用

（1） 抑郁癥 ：抑郁癥發(fā)病率高，是威脅人類健康的第四號(hào)殺手，我國(guó)現(xiàn)有患者 2600 萬。隨著社會(huì)發(fā)展和競(jìng)爭(zhēng)激烈，抑郁癥發(fā)病率不斷提高，預(yù)計(jì) 2020 年會(huì)成為人類健康第二大殺手。美國(guó) FDA 于 2008 年 12 月正式頒布批準(zhǔn) TMS用于臨床抑郁癥治療。在精神科，rTMS 用得最多的是抑郁癥治療，主要是治療（非妄想型）耐藥性重抑郁癥[6-7]，大量相關(guān)報(bào)道有效率在 90% 以上。在很多國(guó)家，磁刺激已經(jīng)是臨床治療抑郁癥基本方法之一，而且在方法上較無抽電休克治療擁有操作簡(jiǎn)單、無需麻醉、病人易接受等優(yōu)點(diǎn)。

（2） 精神分裂癥 ：精神分裂癥又稱分裂癥，全世界的發(fā)病率約為 1%。其主要為臨床上常見的精神疾病，患者有妄想、幻覺、思維障礙、行為紊亂，還有情感、語言障礙，以及認(rèn)知缺損等癥狀[8]，嚴(yán)重影響到個(gè)人的生活和工作。Puri用 TMS 檢查精神分裂癥患者的 MEP，發(fā)現(xiàn) MEP 的潛伏時(shí)間比正常人明顯縮短，提示皮質(zhì)或皮質(zhì)脊髓抑制功能異常。50%～70% 的分裂癥患者都有幻聽，藥物對(duì)此有時(shí)難以控制，可以造成行為紊亂，導(dǎo)致精神殘疾。當(dāng)精神分裂癥患者產(chǎn)生幻聽時(shí)，檢查發(fā)現(xiàn)左大腦顳頂皮層變得活躍，血流量增加。試驗(yàn)中用低頻刺激大腦這一區(qū)域，就可以減少幻聽。

（3） 其他精神科疾病 ：由于 TMS 的雙向調(diào)節(jié)治療作用，不同研究人員用TMS刺激右前額治療急性躁狂癥時(shí)都發(fā)現(xiàn)有明顯療效 ；Greeberg 等人用 TMS 治療強(qiáng)迫癥 (OCD)也有報(bào)道[9]；目前國(guó)際上關(guān)于 TMS 用于兒童多動(dòng)癥 (ADHD)和自閉癥的研究也有良好效果。

4 結(jié)論

綜上所述：經(jīng)顱磁刺激設(shè)備（含定位導(dǎo)航系統(tǒng)）相對(duì)于其他醫(yī)療設(shè)備穩(wěn)定性好，使用成本和維護(hù)成本較低。對(duì)患者無痛、無創(chuàng)，病人易于接受，臨床應(yīng)用廣泛，在探索腦功能的各個(gè)方面都有廣闊應(yīng)用前景，但仍有待于進(jìn)一步發(fā)展和探究?jī)蓚€(gè)方面 ：一方面要提高 rTMS 在臨床的應(yīng)用，還有賴于磁刺激理論的深化和完善及磁刺激儀性能的提高，如優(yōu)化線圈結(jié)構(gòu)，改善聚焦性能，提高神經(jīng)刺激的定位精度，減少副刺激，完善磁刺激系統(tǒng)；另一方面由于刺激參數(shù)和被刺激皮質(zhì)區(qū)功能狀態(tài)的不同，所引起的生物學(xué)效應(yīng)也不同，因此有必要深入探索 rTMS 獨(dú)特的作用機(jī)制和引起的生物學(xué)效應(yīng)及分子水平的變化，選擇最合適的刺激強(qiáng)度、刺激頻率和刺激脈沖數(shù)目，使 rTMS 臨床治療得到進(jìn)一步完善，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)[10]。

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The Development and Clinical Application of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Instrument

WAN Zhen-kuan
Equipment Center, Beijing Anding Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100088, China

This paper introduces the technology feature and clinical application of repetitive transcranial magnetic stimulation instrument.

repetitive transcranial magnetic stimulation instrument; magnetic stimulation instrument; neuronavigator-guided positioning system; fMRI

TH782；R741

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2011.01.037

1674-1633(2011)01-0099-03

2010-07-06

2010-08-15

作者郵箱：wzk16@126．com