徐寒松 雷閩湘 孔德明 向 慧 謝曉云 (貴陽中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院內分泌科,貴州 貴陽 550003)

糖耐量異常(IGT)屬于糖尿病前期,如不加干預,約 60%以上的患者 5年后會發(fā)展為糖尿病。老年IGT者患高血壓、缺血性心臟病、動脈粥樣硬化的危險性是正常糖耐量人群的1.5～2倍,早期發(fā)現(xiàn)和診斷 IGT患者,并對其進行干預治療,已成為糖尿病一級和二級預防,減少微血管和大血管并發(fā)癥的一個重要環(huán)節(jié),由于生活方式干預在具體實踐中有一定困難,因此藥物干預成為有效干預手段。本研究采用吡格列酮干預老年 IGT患者,并進行臨床效果觀察。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇在中南大學湘雅醫(yī)院和貴陽中醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院內分泌門診或體檢時發(fā)現(xiàn)FPG在6.1～7.0 mmol/L之間,強化生活方式干預 1個月后,OGTT(采用 75 g無水葡萄糖負荷)檢查 2h PG仍在 7.8～11.1 mmol/L之間的患者。排除繼發(fā)性血糖升高;嚴重的微血管并發(fā)癥,嚴重的心、肝、腎疾病,其他嚴重器質性疾病。共 119例患者入選,經簽署知情同意書后進入干預治療,男 61例,女 58例,年齡 47～76歲,平均(66.4±8.5)歲,平均病程(5.36±3.54)年。根據隨機原則分為吡格列酮組(60例)和安慰劑對照組(59例)。吡格列酮組與對照組性別構成、平均年齡、體重指數、腰臀比、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FPG)、葡萄糖耐量試驗(OGTT)后 2 h血糖(2 h PG)、空腹胰島素(FINS)、OGTT后 2 h胰島素(PINS)、胰島素敏感指數(ISI)、胰島素抵抗指數(Homa-IR)均相匹配。兩組指標均具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組入選對象在強化生活方式干預的基礎上,吡格列酮組給予鹽酸吡格列酮片(卡司平,杭州中美華東制藥有限公司生產,批號 20050500,每片 15 mg),每日早餐前30 min服用 30mg,對照組給予安慰劑,每日早餐前 30 min服用2片,療程均為 1年。鹽酸吡格列酮片與安慰劑片均由杭州中美華東制藥有限公司提供,按隨機雙盲雙模擬分裝,安慰劑外觀、大小、顏色、氣味、包裝與鹽酸吡格列酮片一致。

1.2.2 觀察指標和方法 用藥前及用藥后 12、24、48 w各隨訪 1次,觀察臨床表現(xiàn)及有無不良反應,測定空腹及 75 g無水葡萄糖負荷后 2 h PG、PINS、血脂等指標。FPG用葡萄糖氧化酶法測定,FINS用放免法測定(試劑盒為天津德普生物技術有限公司生產)。穩(wěn)態(tài)模型(Homa模型)的 Homa-IR=(FPG×FINS)/22.5,ISI=1/(FINS×FPG)。

2 結 果

2.1 兩組治療前后各項指標變化比較 兩組老年 IGT人群初訪時體重指數、腰臀比、血壓與治療前差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。吡格列酮組 FPG、2hPG、FINS、PINS、Homa-IR均較治療前顯著下降,ISI升高(P＜0.05,P＜0.01);對照組 FPG較治療前下降(P＜0.05),2 h PG、Homa-IR、ISI、FINS、PINS水平均無改變(P＞0.05);見表 1。

2.2 糖尿病發(fā)病率比較 兩組老年IGT人群 48 w后隨訪,安慰劑組糖耐量轉為正常者 25例(42.4%),仍為 IGT者 29例(49.2%),轉為糖尿病者 5例(8.5%);吡格列酮組糖耐量轉為正常者 50例(83.3%),仍為 IGT者 8例(13.3%),轉為糖尿病者 2例(3.3%)。

表1 兩組治療前后各項指標的變化(±s)

表1 兩組治療前后各項指標的變化(±s)

與同組治療前比較:1)P＜0.05,2)P＜0.01;在同一治療時間與對照組比較:3)P＜0.05,4)P＜0.01;下表同

組別 處理 n FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L) FINS(mU/L) PINS(mU/L) Homa-IR ISI對照組 用藥前 59 6.58±0.66 9.15±0.91 17.58±7.32 57.23±17.31 6.31±2.54 -4.70±0.58 12 w 59 6.26±0.53 9.38±0.85 17.21±6.88 59.47±19.25 5.86±3.19 -4.91±0.13 24 w 59 6.12±0.75 8.93±0.82 16.83±8.27 54.19±15.73 6.59±3.74 -4.56±0.61 48 w 59 5.87±0.521) 8.73±1.08 16.32±6.46 52.51±18.12 6.15±1.83 -4.49±0.49吡格列酮組 用藥前 60 6.69±0.42 9.59±1.16 17.28±8.57 65.53±15.65 6.18±2.23 -4.72±0.38 12 w 60 5.71±0.491) 8.12±1.091) 14.13±5.121)2) 51.52±13.872)4) 5.21±1.321)3) -3.85±0.241)3)24 w 60 5.28±0.521) 8.01±0.861) 13.68±5.261)3) 50.10±14.122)4) 4.57±1.191)3) -3.49±0.461)3)48 w 60 4.63±0.501) 7.51±1.241) 14.15±6.531)3) 48.17±19.482)4) 4.24±1.831)3) -3.52±0.591)3)

2.3 初訪時及干預治療 48 w末血脂的變化 吡格列酮組與治療前及對照組治療后比較,TG明顯下降,HDL升高(P＜0.05),而 TC及 LDL水平無明顯變化(P＞0.05);對照組血脂水平均無改變(P＞0.05),見表 2。

表2 兩組患者血脂的變化(±s)

表2 兩組患者血脂的變化(±s)

對照組 用藥前 59 2.14±1.62 4.81±1.91 3.16±0.73 1.38±0.25 12 w 59 2.02±1.12 4.83±1.12 3.12±0.88 1.36±0.32 24 w 59 1.98±0.97 4.79±1.08 3.21±0.67 1.41±0.39 48 w 59 1.93±0.78 4.76±0.83 3.14±0.77 1.39±0.37吡格列酮組 用藥前 60 2.21±1.15 5.18±0.98 3.49±0.82 1.31±0.23 12 w 60 1.42±0.851)3)5.15±1.09 3.58±0.911.47±0.211)3)24 w 60 1.38±0.641)3)5.12±0.86 3.41±0.731.48±0.391)3)48 w 60 1.25±0.751)3)4.96±0.81 3.52±0.961.53±0.461)3)

3 討 論

IGT的危害不僅表現(xiàn)在可轉變成糖尿病,而且表現(xiàn)在 IGT人群較糖耐量正常者有發(fā)生心血管疾病的更高危險性,尤其是老年患者,在IGT階段就可能發(fā)生血管病變。因此對老年 IGT患者應積極進行干預,有效的治療可延緩或防止冠心病及其他大血管病變的發(fā)生、發(fā)展,在 IGT階段即進行干預是最合理的糖尿病防治措施。目前針對 IGT的干預措施主要有行為干預和藥物干預兩大類。美國的理想膳食模式(DDP)研究證實,強化生活方式干預可降低 IGT人群發(fā)生糖尿病相對風險 58%,并且具有簡便、經濟的特點,然而對于老年IGT人群來說,改變長期形成的生活方式并非易事,長期堅持更為困難,而且對于 IR較嚴重的老年 IGT人群,生活方式干預效果并不理想,因此藥物干預是最重要與最主要的干預方式。吡格列酮屬噻唑烷二酮類,是過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPAR-γ)的高度選擇性及強力的激動劑〔1〕,PPAR-γ屬于激素核受體超家族,為調控基因轉錄的因子。人類的 PPAR-γ在胰島素作用的關鍵靶組織如脂肪、肌肉、肝臟中表達。PPAR-γ被激活后調控與胰島素效應有關的多種基因的轉錄,這些基因的功能涉及葡萄糖的產生、轉運、利用以及脂肪代謝的調節(jié)。吡格列酮通過與PPAR-γ結合并使之活化,可以改善胰島素的外周效應,增加外周組織對糖的攝取,降低血糖并改善脂質代謝紊亂,同時不刺激胰島 B細胞分泌胰島素,而是增加胰島素敏感性,減少IR。最近還有研究〔2〕顯示吡格列酮可以減輕氧化應激導致的脂肪細胞IR,改善胰島素信號傳導。有研究提示,老年 2型糖尿病患者在診斷時就有 50%合并并發(fā)癥,提示糖尿病的治療和干預應當更加積極,開展更早。本研究采用吡格列酮對 IGT的干預作用進行觀察,結果顯示,在飲食控制和運動的基礎上使用吡格列酮,在體重沒有任何改變的情況下,1年后觀察到吡格列酮組FPG、INS水平及IR明顯下降,INS敏感性增加,與對照組比較差異顯著。嚴重的脂質代謝異常是 IR和糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要因素,本研究對血脂影響進行觀察,結果顯示吡格列酮能降低TG,提高HDL,明顯改善IGT患者的脂質代謝,此結果與國內外近期報道一致〔3,4〕,提示 TG可能是脂代謝異常引起 IR發(fā)生發(fā)展的主要因素;1年后隨訪對糖尿病發(fā)病率進行比較,安慰劑組轉為糖尿病者 5例(8.5%);吡格列酮組轉為糖尿病者 2例(3.3%)。兩組糖尿病發(fā)病率均明顯低于大慶研究中 IGT人群平均每年15.7%的糖尿病自然轉歸率〔5〕。提示強化生活方式干預及藥物干預均能明顯降低IGT患者糖尿病發(fā)病率,而兩者配合能達到最佳干預效果。

近年來有很多有關該類藥物安全性的報道,包括肝臟毒性,體重增加和水潴留。本研究結果顯示,使用吡格列酮干預治療 1年中,生命體征、實驗室檢查指標均未見有臨床意義的變化,提示吡格列酮治療安全性較好,但遠期療效、安全性等尚需進一步觀察證實。

1 Chilcott J,Tappenden P,Jones ML,et al.A systematic review of the clinical effectivenessof pioglitazonein the treatment of type 2diabetesmellitus〔J〕.Clin Ther,2001;23(11):1792-823.

2 曾天舒,潘世秀,陳璐璐 .吡格列酮改善氧化應激導致的脂肪細胞胰島素抵抗〔J〕.中國醫(yī)院藥學雜志,2007;27(11):1541-4.

3 Goldberg RB,Kendall DM,Deeg MA,et al.A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patientswith type 2 diabetes and dyslipidemia〔J〕.Diabetes Care,2005;28(7):1547-54.

4 吳 堅,鄒大進,吳文君 .國產吡格列酮對 2型糖尿病患者的療效及安全性研究〔J〕.中國新藥雜志,2002;11(5):399-400.

5 胡英華,李光偉,潘孝仁,等 .大慶糖尿病發(fā)病率調查及 21世紀我國糖尿病發(fā)病情況的預測〔J〕.中華內科雜志,1993;32(3):173-5.