張樹清綜述,肖 農審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院康復中心 400014)

多發(fā)性抽動癥的治療進展

張樹清綜述,肖 農審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院康復中心 400014)

兒童;治療;多發(fā)性抽動癥

多發(fā)性抽動癥(tourette syndrome,TS)是一種慢性神經精神障礙疾病,以多發(fā)性抽動?爆發(fā)性發(fā)聲和伴隨穢性語言為特征的抽動障礙,病因尚未明確?臨床表現(xiàn)可分為運動抽動?發(fā)聲抽動和感覺抽動?運動抽動常由眼?面部開始,逐漸發(fā)展至頸肩?上肢?軀干及下肢,抽動呈突然?快速?多變?難以控制?反復發(fā)生?無節(jié)律等特點?發(fā)病5個月至2年后可出現(xiàn)發(fā)聲抽動,最常見的部位是喉部,也可出現(xiàn)舌肌以及鼻部的抽動?患兒注意力不集中,常有強迫行為,嚴重時出現(xiàn)暴躁情緒或孤獨少語?學習困難?不能上學等情況?多發(fā)性抽動的治療方法較多,主要是藥物治療,氟哌啶醇?利培酮?硫必利等已成為治療多發(fā)性抽動癥的經典用藥?隨著對本病治療研究的深入,心理行為治療?深部腦刺激?經顱磁腦刺激?中醫(yī)針灸等非藥物治療也日益為眾多學者重視?本文僅就多發(fā)性抽動癥治療研究進展進行闡述?

1 藥物治療

目前多發(fā)性抽動癥的治療方法主要為藥物治療?其經典藥物包括氟哌啶醇?利培酮?硫必利等,近年來不少學者就一些新?舊藥物治療多發(fā)性抽動癥進行研究?

1.1 托吡酯 作為新型抗癲癇藥物,托吡酯已被神經內科醫(yī)生廣泛應用?目前逐漸有學者嘗試將其應用于多發(fā)性抽動癥的治療?在Jankovic等[1]的一項隨機?雙盲?安慰劑對照研究中,29例中至重度多發(fā)性抽動癥患者,連續(xù)治療70 d后,治療組總體抽動評分及耶魯綜合抽動嚴重程度量表(YGTSS)評分改善均顯著優(yōu)于對照組,不良反應無顯著性差異?因此,托吡酯治療中?重度多發(fā)性抽動癥是有效的?另有一項回顧性研究顯示,367例多發(fā)性抽動癥患者中,41例接受了托吡酯正規(guī)治療,其中75.6%的患者癥狀有中度至顯著改善,但認知/語言障礙(24.4%)及易怒?情緒改變(9.8%)等不良反應也較明顯[2]?托吡酯治療多發(fā)性抽動癥的作用機制尚不十分明確,有學者認為與其抑制大腦中多巴胺和多巴胺受體結合?血清中興奮性氨基酸的分泌及釋放有關[3]?作為多發(fā)性抽動癥的治療藥物,托吡酯應用尚不廣泛,且其療效及不良反應還需更多隨機對照研究來驗證?

1.2 左乙拉西坦 目前常用的抑制抽動藥物如氟哌啶醇?硫必利等常伴有過度鎮(zhèn)靜?錐體外系反應等不良反應?因此,尋找一種不良反應發(fā)生率低的抗抽動藥物成為必然趨勢?左乙拉西坦通常作為部分性發(fā)作癲癇的加用治療,其低不良反應發(fā)生率使眾多學者嘗試將其用于多發(fā)性抽動癥的治療[4-5]?Ferná ndez-Jaén等[6]一項前瞻性開放性研究顯示,29例多發(fā)性抽動癥患兒在接受左乙拉西坦(800～2 000 mg/d)治療12周后,72%(21例)患兒治療有效,耶魯綜合抽動嚴重程度量表(YGTSS)總體評分的平均值由治療前的67下降至44,差異具有統(tǒng)計學意義?這可能與左乙拉西坦調節(jié)A型γ-氨基丁酸(GABA)受體及甘氨酸受體?抑制其他負性調質的抑制作用有關[7]?但近來一項可樂定和左乙拉西坦治療多發(fā)性抽動癥效果比較的研究中,10例中至中重度TS患者經15周治療后,可樂定組耶魯綜合抽動嚴重程度量表(YGTSS)評分有所改善而左乙拉西坦組評分無顯著性差異[8]?因此,左乙拉西坦治療多發(fā)性抽動癥是否有效尚需進一步研究?

1.3 阿立哌唑 雖然多發(fā)性抽動癥發(fā)病機制尚不十分明確,但大多數(shù)醫(yī)師認為與大腦基底神經節(jié)病變及邊緣系統(tǒng)的皮質多巴胺系統(tǒng)功能紊亂所致的相關神經遞質失調有關[9-10]?阿立哌唑與多巴胺D2?D3?5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力,這一特性使其用于多發(fā)性抽動癥治療成為可能?Budman和Coffey[11]一項回顧性?觀察性研究中,29例(78.4%)TS兒童及青少年服用阿立哌唑后癥狀有所緩解,8例(21.4%)患者因無法耐受該藥而在12周之前終止治療?Fr?lich等[12]一項病例報道稱,給7例其他神經鎮(zhèn)靜藥治療無效或因不能耐受其不良反應而終止治療的多發(fā)性抽動癥患兒服用阿立哌唑,治療前及治療8周后分別由家長填寫YGTSS,7例患兒的運動抽動及發(fā)聲抽動平均下降66%及26%,但合并的注意缺陷多動障礙和強迫障礙沒有明顯改善?另有學者一項開放性研究中,10例因常規(guī)藥物治療無效而改用阿立哌唑的多發(fā)性抽動癥患者,其中有9例YGTSS評分及臨床整體印象評分均有顯著改善,同時沒有相應不良反應發(fā)生[13]?以上研究均表明阿立哌唑治療TS有效,但其不良反應仍有待探討?

1.4 奧氮平 奧氮平屬于非典型抗精神病藥,系噻吩苯二氮卓類五羥色胺/多巴胺(5-HT/DA)拮抗劑,與5-HT2受體的結合力強于與D2受體的結合力,且選擇性作用于中腦邊緣多巴胺能通路?McCracken等[14]就奧氮平治療多發(fā)性抽動癥運動及發(fā)聲抽動有效性和耐受性,以及對TS伴隨的分裂行為的療效進行了一項單中心?非盲?前瞻性研究?12例多發(fā)性抽動癥兒童及青少年,給予奧氮平連續(xù)治療6周后,抽動癥狀明顯改善,注意缺陷多動障礙也顯著減輕,但對焦慮癥狀無顯著影響?該藥最常見的不良反應為嗜睡?鎮(zhèn)靜和體質量增加,且體質量增加較明顯?奧氮平作為治療TS的藥物,其利與弊尚需進一步研究,尤其是如何預防或減少其增加體質量的不良反應?

1.5 免疫治療 多發(fā)性抽動癥的病因尚不明確,但有學者認為與免疫因素有關?Zykov等[15]抽取60例多發(fā)性抽動癥患兒血液樣本,用Western印跡檢測出10例患兒血清中有抗尾狀核抗體,其中7例患兒接受靜脈注射免疫球蛋白治療后發(fā)生抽動和運動抽動都顯著減少?另有研究表明,與正常人群相比,部分多發(fā)性抽動癥患者存在免疫功能紊亂,包括IgE水平增高?CD4/CD8比值倒置?自然殺傷細胞及記憶細胞比值增高等,并由此推測,免疫調節(jié)或免疫抑制治療可能對多發(fā)性抽動癥患兒有效[16]?

2 心理行為治療

心理行為治療通常作為藥物治療的輔助手段?大量臨床實踐證實,精神心理治療與藥物治療聯(lián)合應用時,可使原單用藥物治療無效的頑固性病例癥狀明顯改善[17]?對于新的心理行為療法(如情緒控制訓練?習慣反轉訓練等)尚在進一步研究中?

2.1 情緒控制訓練(anger control training,ACT) Sukhodolsky等[18]對有分裂行為的青少年多發(fā)性抽動癥患者,在藥物治療的同時進行情緒控制訓練,3個月后,情緒控制訓練聯(lián)合藥物組有效率(69%)較單用藥物治療組(15%)顯著增高?有學者認為額葉紋狀體回路與認知和行為的控制有關,該回路對情緒和抽動嚴重程度都有控制作用[19]?

2.2 認知行為療法 認知行為療法常與藥物合用治療多發(fā)性抽動癥?目前尚無研究證實認知行為療法與藥物聯(lián)合使用時的有效率?76例診斷為多發(fā)性抽動癥或慢性抽動障礙的患者,其中53例接受正規(guī)藥物治療,23例接受認知行為治療,治療結束時兩組治療效果無顯著性差異,表明單用認知行為療法有效[20]?

2.3 習慣反轉訓練(habit reversal training) 習慣反轉訓練為服藥依從性差患者的另一種選擇,或作為藥物治療的輔助治療?在習慣反轉訓練中,讓患兒更多地意識到自己的抽動動作,在其感覺將要發(fā)出抽動動作時,盡量學會用某種競爭動作抑制抽動?這些競爭動作通常會涉及發(fā)出抽動動作的拮抗肌?習慣反轉訓練的作用機制尚不明確?一些學者則認為習慣反轉訓練等競爭性反應取代抽動是因為前者被一些環(huán)境因素(如贊許?表揚)所強化[21]?也有學者認為競爭性反應起到了與抽動相同的作用(比如產生相同的結果——緩解局部不適)[21]?

2.4 自我催眠 人類具有利用自我意識和意象的能力,可以通過自己的思維資源,進行自我強化?自我教育和自我治療?自我催眠治療多發(fā)性抽動癥患兒已有20余年歷史,近來有學者提出將其與錄像回放訓練結合?Lazarus和Klein[22]一項回顧性研究中,將觀看控制抽動的自我催眠錄像作為治療的一部分,33例多發(fā)性抽動癥患兒接受治療后,79%自覺癥狀顯著控制,平均起效時間為6周?由此可見,自我催眠與錄像回放訓練結合可用于多發(fā)性抽動癥的治療,但目前缺乏大量臨床研究證實其有效性及不良反應,其遠期療效尚有待研究?

3 其 他

3.1 深部腦刺激(deep brain stimulation,DBS) 對于某些肌張力障礙疾病,如藥物治療無效的震顫?帕金森等,深部腦刺激已經成為經典治療方法之一?但對于一些神經調節(jié)障礙的疾病,如多發(fā)性抽動癥?癲癇?強迫障礙等,深部腦刺激兒科應用的有效性尚處于初步階段[23]?對大腦深部的蒼白球及丘腦進行電刺激,干擾神經回路,從而抑制抽動,其作用機制是減少大腦多巴胺遞質的釋放?有研究報道深部腦刺激靶點的選擇會影響治療的效果,對特定的某一癥狀,刺激該位點比其他位點療效更佳[24]?Servello等[25]對18例經典治療及部分新療法(包括心理行為療法)治療無效的TS患兒,給予深部腦刺激,術后每3個月評估一次?隨訪18個月后所有患者對手術都反應良好,TS伴隨的強迫障礙及自傷行為都有所改善,且無嚴重的持續(xù)性不良反應?另有學者對18例接受丘腦深部腦刺激的多發(fā)性抽動癥患兒進行隨訪,15例患兒不僅抽動嚴重程度有顯著改善,在為期2年的隨訪顯示,焦慮?抑郁癥狀及患兒自覺社會適應/生活質量均有顯著改善,同時患兒認知功能在治療前后沒有顯著差異[26]?由此可見,深部腦刺激對難治性多發(fā)性抽動癥安全?有效?

3.2 經顱磁刺激 其作用機制是電磁極所產生的磁場與大腦相近而使神經組織產生電流,從而達到刺激相應區(qū)域的作用?經顱磁刺激可測試大腦皮質間和皮質內連接的興奮性,通過這個測試可以提供相關病理生理信息?重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可以使運動系統(tǒng)產生長時的可塑性改變?因此,現(xiàn)有不少學者研究將其用于心理障礙?運動障礙等多種疾病的治療[27]?已有臨床病例報道重復經顱磁刺激可使多發(fā)性抽動癥患者YGTSS評分顯著降低,并且無明顯不良反應發(fā)生[28]?

4 小 結

多發(fā)性抽動癥是兒童神經內科的一種常見病,臨床常用氟哌啶醇?硫必利等藥物治療,由于其不良反應以及治療效果欠佳的因素,也逐漸嘗試使用托吡酯?左乙拉西坦等,并在部分患者見到了可喜的療效?無論新?舊藥物治療,都可能出現(xiàn)不同程度的不良反應,如過度鎮(zhèn)靜?嗜睡?錐體外系反應?體質量增加等,如何盡量減少藥物治療不良反應需要眾多學者進一步的研究?心理行為治療?經顱磁刺激等非藥物手段與藥物治療聯(lián)合應用,對減少不良反應?改善治療效果作出了貢獻?目前,非藥物治療通常作為單用藥物治療失敗?不能耐受其不良反應的加用或替代治療方案,但基于前者不良反應發(fā)生率少的優(yōu)勢,可嘗試將無創(chuàng)性非藥物治療(如經顱磁刺激?心理行為治療等)作為首選方案,輔以藥物等其他治療?無論是藥物還是其他治療方法,其有效性大多是臨床實踐證實,仍需更多隨機?雙盲?對照研究增加其可靠性,為多發(fā)性抽動癥治療方案提供堅實可信的理論依據(jù)?

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2011-03-15)

?基礎研究?