鄧澤軍, 鄒志芹, 段紹亮, 虞心紅

(華東理工大學 藥學院 制藥工程系,上海 200237)

原甲酸三甲酯(1a)和原甲酸三乙酯(1b)為同系物，化學性質很相似，在合成反應中有時可以互相替代。它們的中心碳原子都與3個烷氧基相連，具有較強的親電性，能與活潑亞甲基化合物、胺類和烯醇負離子等多種親核試劑反應生成新的C-C, C-N和C-O等共價鍵，在醫(yī)藥、農藥、香料和涂料等產品的合成中有著廣泛的應用[1～9]。

2009年世界1a消耗量約2萬噸,1b消耗量約3萬噸, 由于我國原甲酸酯的生產成本低，有競爭優(yōu)勢，國外市場對我國生產的1b需求量在不斷增加，特別是近年來，國外市場需求開始主要由中國供應。2009年,我國1a的產量約0.7萬噸,1b約為1.3萬噸。預計今后幾年原甲酸酯市場用量將逐年增加。

1a和1b在醫(yī)藥工業(yè)上的用量約占其總消費量的64%左右，本文對其在藥物合成中的應用作簡要介紹。

1 在喹諾酮類抗感染藥物合成的應用

喹諾酮類藥物為全合成藥物，其生產成本遠低于β-內酰胺類半合成藥物，臨床療效優(yōu)于大多數半合成頭孢菌素類或青霉素類產品，性價比較高，近年來已成為國際醫(yī)藥市場上的一大熱銷產品。其中，以環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和諾氟沙星為首的三大喹諾酮類藥物的銷售額合計占國際抗菌藥市場(不包括抗生素類在內)的80%。

1a與丙二酸二甲酯縮合得到甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯(2a)[10];1b與丙二酸二乙酯縮合得到乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2b, Scheme 1)[11]；1a和1b分別與芳基β-酮酸酯類化合物反應生成喹諾酮類抗菌藥物中間體——甲氧基亞甲基芳基β-酮酸酯和乙氧基亞甲基芳基β-酮酸酯(3a和3b, Scheme 2)[12～19]。

2a作為中間體主要用于第二代喹諾酮類抗菌藥物吡哌酸(4, Scheme 3)制備[20]。4對大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌等革蘭氏桿菌和綠膿桿菌有較強的抗菌作用。

2b主要用于第三代喹啉酮酸類合成抗菌藥物諾氟沙星(5, Scheme 4)的制備[21]。5是日本杏林制藥公司開發(fā)上市的第一個氟喹諾酮類廣譜抗菌劑。

1b還可用作合成環(huán)丙沙星和替馬沙星(7和8, Scheme 5), 左氧氟沙星(9, Scheme 6),莫西沙星和加替沙星(10和11, Scheme 7),西他沙星(12, Scheme 8),格帕沙星(13, Scheme 9)等多種氟喹諾酮類抗菌藥物的中間體[12～19]。

2 在維生素E合成中的應用[22]

合成型維生素E為外消旋-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-6-苯并二氫吡喃醇醋酸酯(14, Scheme 10)。其中間體15和16的合成[21]要用1a。

3 在甾體類藥物合成的應用

1b在對甲苯磺酸或硫酸催化下，與不飽和酮形成丁二烯醚在醫(yī)藥工業(yè)中主要用生產于甾體類藥物16-次甲基氯地孕酮、氯地孕酮、奧生多龍和甲地孕酮[23]等的中間體17～21(Scheme 11)。

4 在來氟米特合成中的應用

5-甲基-4-異噁唑甲酰氯(22)是新藥來氟米特的關鍵中間體。以乙酰乙酸乙酯為起始原料，與1b縮合后與鹽酸羥胺環(huán)合，再經酯水解和酰氯化得22(Scheme 12)[24]。

5 其他

1b還可用于吡嘧司特鉀[25，26],別嘌呤醇[27],扎托洛芬[28]，吡啶衍生物[29]、嘧啶類化合物[30，31]、吡啶并嘧啶類化合物[32]和芳基并咪唑類藥物[33]合成，以及核苷類藥物中2′-OH和3′-OH的保護[34]。

6 結束語

1a和1b可與活潑亞甲基形成烯烴醚主要用于喹諾酮類抗菌藥物的合成；可進行不飽和酮的醚化，與不飽和酮形成丁二烯醚主要用于甾體類藥物的合成；與醛和酮形成縮醛及縮酮，用于醛和酮的保護；與苯二胺等芳香二胺形成苯并咪唑等芳香基并咪唑；與1,2-二胺形成二氫咪唑等等。隨著這些醫(yī)藥產品生產規(guī)模的擴大，未來幾年對1a和1b需求將有很大的增長。目前，我國淄博萬昌科技發(fā)展有限公司等企業(yè)開發(fā)了利用丙烯腈廢氣氫氰酸為原料生產1a和1b的新工藝[35]，生產成本低、產品質量好、生產規(guī)模大、“三廢”少，較好地體現了循環(huán)經濟和清潔生產的要求。1a和1b作為制備多種醫(yī)藥產品的主要原料之一在藥物合成中的應用會越來越廣。

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