潘雪峰 鄭國(guó)寶 邢紅雨

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占75%～80%，因其臨床治療效果較差，死亡率在惡性腫瘤中亦占首位。放射治療是NSCLC患者的重要治療手段[1]，然而常規(guī)放療的5年生存率約5%，局部未控或局部復(fù)發(fā)率高達(dá)80%。研究表明提高放療劑量是提高療效的根本，但常規(guī)放療無(wú)法完成高劑量的放療。體部立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)技術(shù)的發(fā)展逐步打破了這一尷尬局面，給NSCLC治療帶來(lái)新的希望。國(guó)產(chǎn)LUNATM -260型全身伽瑪?shù)?月亮神)是1種新的SBRT設(shè)備，我們總結(jié)LUNATM-260型伽瑪?shù)吨委烴SCLC患者的臨床資料以評(píng)價(jià)其近期治療效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年10月至2011年4月，112例非小細(xì)胞肺癌患者接受月亮神伽瑪?shù)吨委?，其中男?7例，女性35例；年齡42～85歲，中位年齡57歲，卡氏評(píng)分(KPS)≥60。病理類型:鱗癌62例，腺癌41例，腺鱗癌2例，肉瘤樣癌1例，另有6例患者因拒絕穿刺、纖維支氣管鏡等檢查而未取得病理診斷，但有PET/CT輔助檢查提示為惡性病變。周圍型73例，中央型39例。病灶< 3 cm 33 例，3～6 cm 52 例，> 6 cm 27例。

1.2 治療方法

用真空袋將患者按治療要求進(jìn)行體位固定，在平靜呼吸狀態(tài)下采用Bright Speed 4排螺旋CT平掃或增強(qiáng)掃描，范圍包括整個(gè)胸部，CT層厚5 mm，圖像通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳送至治療計(jì)劃系統(tǒng)中。模擬機(jī)透視下記錄病灶呼吸活動(dòng)度，對(duì)于X線透視下不能觀察到的小病灶活動(dòng)度，依據(jù)透視下胸廓運(yùn)動(dòng)及橫膈膜運(yùn)動(dòng)確定。靶區(qū)勾畫：對(duì)比肺窗及縱隔窗進(jìn)行靶區(qū)( GTV) 勾畫，計(jì)劃靶體積( PTV)在大體腫瘤體積(GTV)周圍外擴(kuò)6～10 mm，考慮到呼吸影響，在頭腳方向PTV 通常外擴(kuò)10～15 mm，具體每一位患者外擴(kuò)的范圍根據(jù)呼吸活動(dòng)度、病灶大小、病灶位置以及患者年齡、肺部基礎(chǔ)疾病等情況而定。治療計(jì)劃根據(jù)病灶大小采用單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)照射，50%劑量線覆蓋PTV，60%～70%劑量線包裹95%以上GTV，照射劑量以50%劑量線作為處方劑量，放療處方劑量：小于3 cm 病灶，6～12 Gy/次，共4～8次；3～6 cm病灶，5～8 Gy/次，共6～12 次；大于6 cm病灶，3～5 Gy/次，共10～15次。每周3～5 次，總劑量40～60 Gy；與放射敏感器官較近時(shí)應(yīng)據(jù)情況降低分次劑量或總劑量?？v隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可設(shè)為第二靶區(qū)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的治療劑量與原發(fā)病灶相同，全部病例沒(méi)有作區(qū)域淋巴結(jié)的預(yù)防照射。治療期間密切觀察患者的治療反應(yīng)，包括肺、食管、心臟和射野區(qū)內(nèi)皮膚等早期放射反應(yīng)，每周復(fù)查血常規(guī)1次。治療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查胸部CT，之后1年內(nèi)每2～3個(gè)月復(fù)查1次，復(fù)查項(xiàng)目包括胸部CT、腹部B超，必要時(shí)查骨核素掃描、顱腦磁MRI。1年后每3～6個(gè)月復(fù)查1次。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

1.3.1 近期療效 在放射治療后3～6個(gè)月通過(guò)CT影像學(xué)檢查，按WHO腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效：完全緩解(complete response，CR)為腫瘤完全消失，部分緩解( partial response，PR )為腫瘤體積縮小≥50%，無(wú)變化(no change，NC)為腫瘤體積縮小<50%或增大<25%，疾病進(jìn)展( progressive disease，PD)為腫瘤體積增大≥25%或出現(xiàn)新的病灶。有效率為CR + PR，局控率為CR + PR + NC。

1.3.2 毒副作用評(píng)定 按照美國(guó)放射治療腫瘤學(xué)小組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)的標(biāo)準(zhǔn)[2]，放射治療反應(yīng)按放射治療開(kāi)始之日算起，90天內(nèi)出現(xiàn)的放射反應(yīng)為早期放射反應(yīng)，90天后出現(xiàn)的放射反應(yīng)為后期放射反應(yīng)。早期和后期放射反應(yīng)觀察器官包括肺、食管、骨髓、脊髓、心臟、皮膚及全身反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0軟件包，采用Kaplan-Meier法計(jì)算局控率和生存率，Log-rank檢驗(yàn)其差異；近期療效、急性放射反應(yīng)發(fā)生率采用直接計(jì)算法，影響療效的相關(guān)因素比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

112 例患者治療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查胸部 CT 結(jié)果，CR 33例，PR 68例，NC 8例，PD 3例，近期總有效率為90.2 %。其中鱗癌有效率96.8%(60/62)，腺癌有效率87.8%(36/41)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腫瘤小于6.0 cm的有效率為97.7%(83/85)，腫瘤大于6.0 cm的有效率為66.7%(18/27)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 隨訪情況

隨訪時(shí)間是從治療結(jié)束到最后隨訪時(shí)患者生存或死亡時(shí)間。隨訪時(shí)間最長(zhǎng)超過(guò)16 個(gè)月，最短超過(guò)3 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間11個(gè)月，隨訪率為100 %。112 例患者中隨訪時(shí)間滿6個(gè)月和1 年者分別有81例和39例，6個(gè)月和1年的局控率分別為98.8%(80/81)、92.3%(36/39)，生存率分別為100%(81/81)、94.9%(37/39)，其中2例均死于大咯血。

2.3 放射反應(yīng)

治療期間一般全身性反應(yīng)主要表現(xiàn)為乏力、納差、惡心、嘔吐，反應(yīng)輕微，出現(xiàn)Ⅰ度放射性皮炎5例，治療后1個(gè)月1例患者出現(xiàn)Ⅱ度放射性皮炎，無(wú)1例因反應(yīng)終止治療，無(wú)需特殊處理；骨髓抑制13例(Ⅰ度11例，Ⅱ度2例)，發(fā)生率為11.6 %，主要是白細(xì)胞和血小板輕度減少，服用促進(jìn)血液再生藥物如地榆升白片、利血生等藥物后不影響治療繼續(xù)進(jìn)行。放射性食管炎為Ⅰ級(jí)15例，無(wú)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)放射性食管炎發(fā)生，發(fā)生率分別為13.4%，主要發(fā)生在中央型肺癌，周圍型肺癌中沒(méi)有放射性食管反應(yīng)。晚期放射反應(yīng)主要為照射區(qū)域局限性放射性肺炎，總的放射性肺炎發(fā)生率9.8%(11/112)，其中Ⅰ+Ⅱ級(jí)6.3%(7/112)，Ⅲ級(jí)3.6%(4/112)。食管、心臟、脊髓未觀察到受放射性損傷。

3 討論

肺癌嚴(yán)重危害人類健康和生命，其患病率及病死率高居首位，其中絕大多數(shù)為NSCLC。放療在NSCLC治療中的地位已得到公認(rèn)，但經(jīng)常規(guī)放療后患者的中位生存期為9～10個(gè)月，5年生存率約5%，失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)。如何提高NSCLC效果是放射治療多年追求的目標(biāo)，NSCLC的放療劑量-效應(yīng)關(guān)系早已受到廣泛的關(guān)注，目前多數(shù)研究證明局控率的提高依賴于放療劑量的提高。Martel等認(rèn)為NSCLC常規(guī)放療要獲得50%的30個(gè)月無(wú)腫瘤局部進(jìn)展生存率的劑量為84.5 Gy，60%為90 Gy，70%為100 Gy，84%可能需要110 Gy，因此60～70 Gy的常規(guī)放療75%～85%的腫瘤不能控制。而通過(guò)延長(zhǎng)總治療時(shí)間來(lái)提高總劑量不利于局部控制率和生存率的提高，由于腫瘤的加速再增殖，肺癌的放療超過(guò)30天以后每延長(zhǎng)1天，劑量損失0.6～1 Gy，生存率將損失1.6%。因此采用常規(guī)放療通過(guò)延長(zhǎng)總時(shí)間來(lái)提高總劑量的方式是不可行的；況且通過(guò)常規(guī)放療來(lái)提高劑量，周圍正常組織所受的放射損傷也無(wú)法接受。同樣，F(xiàn)letcher理論認(rèn)為NSCLC對(duì)放射治療中度敏感，潛在倍增時(shí)間5～7天，消滅亞臨床病灶需要50 Gy，消滅微小病灶需60 Gy，消滅3 cm大小腫瘤需75 Gy，消滅更大腫瘤需80～100 Gy，由于肺和鄰近組織耐受劑量的限制，常規(guī)放療要達(dá)到這一劑量是不可能的，因此提高NSCLC放療的局控率必須改進(jìn)放療技術(shù)。

SBRT是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新型放療技術(shù)[3]，它利用多束射線、多源、多野在三維空間聚焦、集束原理將高能射線聚集在體內(nèi)治療靶區(qū)，與常規(guī)放療相比具有三高一低(高精度、高劑量、高治療增益比和靶周正常組織劑量低)的特點(diǎn)，其最大的優(yōu)勢(shì)在于分割次數(shù)的減少和單次治療劑量的增加。在北美和亞洲開(kāi)展的臨床研究均顯示，SBRT技術(shù)對(duì)不能耐受或者不愿意接受手術(shù)的NSCLC患者是1種安全有效的治療手段。對(duì)于早期NSCLC，SBRT治療取得了與手術(shù)相似的療效，有望代替手術(shù)成為早期NSCLC 患者的治療手段[4,5]。夏廷毅等[6]應(yīng)用體部伽馬刀治療43例不能手術(shù)Ⅰ/Ⅱ期NSCLC患者，結(jié)果顯示：1、2和3年局控率均為95%，Ⅰ期患者1、2和3年總生存率分別為100%、91%和91%；Ⅱ期患者1、2和3年總生存率分別為73%、64%和64%。Onishi等[7]也報(bào)道了SBRT相近的治療效果，因此在北美的很多放療中心SBRT治療早期NSCLC已經(jīng)列入臨床治療常規(guī)。

目前在臨床上應(yīng)用的SBRT設(shè)備有Cyberknife、Tomotherapy、IMRT、X-刀及伽瑪?shù)丁①|(zhì)子刀等，月亮神伽瑪?shù)妒?種國(guó)產(chǎn)的新型立體定向放射治療設(shè)備，全稱LUNATM-260伽瑪射線立體定向回轉(zhuǎn)聚焦放療機(jī)，它采用開(kāi)放式C形臂結(jié)構(gòu)，其中治療頭中42顆鈷60放射源呈扇形排列，并可圍繞機(jī)械等中心作180o的圓弧運(yùn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)動(dòng)靜態(tài)聚焦，使得焦點(diǎn)處形成高劑量射線區(qū)，圍繞焦點(diǎn)形成1個(gè)從焦點(diǎn)中心向周邊逐步遞減的劑量區(qū)域，呈同心圓分布，靶區(qū)外的劑量迅速跌落，當(dāng)病灶處于這一高劑量場(chǎng)時(shí)產(chǎn)生放射性壞死，而病灶以外的周圍正常組織只受到小劑量射線的照射。趙永生等[8]報(bào)道體部伽瑪?shù)吨委?1例Ⅰ～Ⅱ期NSCLC，1、2年的局控率和生存率分別為90.2%、82.9%和82.9%、73.2%，較文獻(xiàn)報(bào)道的常規(guī)放療30%～60%的局控率明顯提高。放射生物學(xué)研究表明縮短放療的總療程，增加單次及總治療劑量能夠抑制腫瘤細(xì)胞的再增殖，SBRT采用高劑量低分次模式治療NSCLC，可在短期內(nèi)完成治療，不存在腫瘤細(xì)胞的加速再增殖，而有利于局部控制率的提高。本研究采用月亮神伽瑪?shù)吨委烴SCLC患者112例，總療程縮短1～3周，有效率90.2%，6個(gè)月和1年的局控率分別為98.8%、92.3%，生存率分別為100%、94.9%，同上述報(bào)道的結(jié)果相近。

本研究治療過(guò)程中主要的早期放射反應(yīng)為一般全身性反應(yīng)、骨髓抑制及放射性食管炎，無(wú)需特殊處理，不影響治療。晚期放射反應(yīng)主要為照射區(qū)域局限性Ⅰ～Ⅱ級(jí)放射性肺炎，發(fā)生率為6.3%，Ⅲ級(jí)放射性肺炎發(fā)生率3.6%，高于夏廷毅報(bào)道的2.3% 的Ⅲ級(jí)放射性肺炎發(fā)生率[6]，考慮與多數(shù)腫瘤分期較晚及腫瘤較大有關(guān)。聶青等[9]研究了367例局部晚期NSCLC患者伽瑪?shù)吨委熀蠓派湫苑窝椎陌l(fā)生，認(rèn)為由于體部伽瑪?shù)兑蚱渲委熢聿煌?，V20和V30參數(shù)不能很好地預(yù)測(cè)放射性肺損傷的發(fā)生，而當(dāng)PTV>100 cm3時(shí)，放射性肺炎發(fā)生率明顯增高至11%，研究表明PTV的大小是導(dǎo)致放射性肺炎發(fā)生的主要原因之一。Timmerman等[10]總結(jié)分析70例接受SBRT技術(shù)治療的NSCLC患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示：中央型肺癌患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例是周圍型肺癌患者的11倍；同時(shí)GTV體積大于10 ml患者的不良反應(yīng)的發(fā)生率是GTV體積小于10 ml患者的8倍。所以對(duì)于需要治療的中央型肺癌應(yīng)對(duì)分次劑量作出限制。近期療效影響因素分析結(jié)果提示，健康情況較差、腺癌和腫瘤體積較大者治療效果較差。健康情況較差者可能與認(rèn)為降低照射總劑量導(dǎo)致腫瘤靶區(qū)照射劑量不足、腫瘤壞死不充分有關(guān)；而腺癌對(duì)放射較鱗癌相對(duì)不敏感，致腺癌和鱗癌近期療效有差別；腫瘤體積較大者治療劑量偏小，殘留癌細(xì)胞加速增殖可能是治療效果較差的主要原因。2004年日本學(xué)者Onishi等[11]分析了SBRT治療245 例患者，結(jié)果表明BED 大于或小于100 Gy 患者局部復(fù)發(fā)率及3年總生存率分別為8.1%、26.4%和88.4%、69.4%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究提示BED是否大于100 Gy是治療成敗的關(guān)鍵。

SBRT相比常規(guī)放療有了較大的進(jìn)步，縮短了療程，提高了靶區(qū)劑量，提高了局控率和生存率，為NSCLC 患者提供了新的、有效的治療手段。但由于放射生物學(xué)研究相對(duì)滯后于放療技術(shù)和臨床應(yīng)用研究，到目前為止符合NSCLC生物學(xué)行為的最佳劑量分割、總劑量以及大分割下周圍正常組織的耐受劑量等各項(xiàng)參數(shù)之間的關(guān)系并無(wú)生物學(xué)依據(jù)和統(tǒng)一的臨床結(jié)論，因此期待相關(guān)放射生物學(xué)研究的開(kāi)展為最終確定治療的劑量分割提供理論依據(jù)[12]。

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