李 雪 綜述 孫啟全 審校

·腎移植·

單核/巨噬細胞與同種異體腎移植排斥

李 雪 綜述 孫啟全 審校

移植腎內(nèi)顯著的單核/巨噬細胞（MO）浸潤與嚴(yán)重排斥相關(guān)，特別是腎小球內(nèi)MO浸潤是移植腎預(yù)后不良的指征。對移植腎內(nèi)MO聚集及其分化調(diào)控的深入研究有助于發(fā)現(xiàn)移植腎排斥新的治療靶點。本文回顧性分析相關(guān)文獻，對MO的來源、分布、分類及其與缺血再灌注損傷和急慢性排斥的關(guān)系等加以綜述，以期指導(dǎo)臨床。

單核/巨噬細胞 腎移植 移植排斥

1958年，一項對同種異體皮膚移植后急性排斥反應(yīng)的研究，揭示了T細胞和單核/巨噬細胞（MO）是急性排斥的主要浸潤細胞［1］。之后，T細胞在細胞性排斥中的核心地位得以確立，而在很長一段時間內(nèi)，MO在移植排斥中的作用一直不明確。1981年，Hayry和von Willebrand［2］第一次對不同程度的同種異體腎移植排斥的浸潤炎細胞組成進行報道，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重急性非可逆性排斥與顯著的MO浸潤相關(guān)。

移植腎MO的來源

移植腎中MO主要有兩個來源：血液循環(huán)和局部增生。L1抗原（鈣網(wǎng)蛋白）在循環(huán)MO中表達而在一些組織MO亞型中不表達；在急性排斥中，表達L1的MO的百分比顯著增多，表明血液是急性排斥MO浸潤的一個重要來源［3］。移植腎中表達MHC II類分子和CD80的MO的發(fā)現(xiàn)，表明MO在循環(huán)中活化后進入移植腎［4］。值得注意的是，近年來發(fā)現(xiàn)多種MO趨化因子，如單核細胞趨化因子1（MCP-1）［5］、補體裂解因子 C5a［6］、骨橋蛋白［7］、骨鈣蛋白［8］、移動抑制因子（MIF）［9］等，這些趨化因子的發(fā)現(xiàn)進一步支持了MO從循環(huán)中募集補充的觀點。MCP-1是MO的重要趨化物和活化因子，主要來源于浸潤單核細胞和小管上皮細胞，這種細胞因子在急性排斥時表達增加［5］，且有實驗證實急性排斥時與MCP-1相關(guān)的mRNA表達亦增加；C5a是抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)中產(chǎn)生的補體裂解因子之一，也被證實是MO的趨化物并可活化MO91［6］；骨橋蛋白是一種分泌型磷蛋白，主要位于髓袢升支粗段［7］，而骨鈣蛋白主要在近曲小管上皮表達［8］；MO可表達MIF，巨噬細胞MIF在正常腎臟的腎小球、小管上皮和血管平滑肌組成性表達，而在急性排斥時可見MIF表達顯著增加且與MO和T細胞聚集相關(guān)［9］。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)，CCR1是重要的MO趨化因子受體，在移植排斥時，CCR表達于浸潤在腎小球、腎小管腔和動脈硬化的動脈內(nèi)膜的CD68+細胞而在腎間質(zhì)的CD68+細胞不表達。利用RANTES對CCR1進行阻滯可減少動物腎臟移植排斥的發(fā)生，表明阻斷循環(huán)MO的募集可能對移植治療有重要意義［10］。

急性排斥時MO在腎臟原位增生可能是浸潤MO的另一重要來源。巨噬細胞集落刺激因子（MCSF，CSF-1）是促進MO增生的重要細胞因子。由腎實質(zhì)細胞和浸潤細胞產(chǎn)生。通過對大鼠模型的研究表明，M-CSF的多少直接與MO增生的程度相關(guān)。阻斷M-CSF的受體，可使局部MO數(shù)量減少80%，雖然組織損傷的程度只有輕度緩解。Le Meur等［11］通過急性腎排斥的大鼠模型證實急性排斥時M-CSF mRNA在小管MO和T細胞表達顯著增多，且MO與小管M-CSF mRNA存在共區(qū)域化現(xiàn)象。對移植腎進行病理檢查發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)MO數(shù)量與M-CSF相關(guān)，且在急性排斥時血清M-CSF水平顯著升高。

移植腎MO的分布

急性排斥反應(yīng)時MO主要分布在腎小球、腎血管、腎小管間質(zhì)和管周毛細血管。通過對小鼠模型的研究表明，MO從血液循環(huán)中通過血管周圍主要遷移到腎小管管周，產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)。與淋巴細胞不同，MO極少侵犯小管基底膜，可能通過細胞因子作用而非細胞之間相互接觸而導(dǎo)致小管細胞損傷。

間質(zhì) Hancock等［12］對急性移植排斥病人的腎活檢結(jié)果進行分析，證實急性排斥時MO數(shù)量顯著增多且主要分布在間質(zhì)，即使在急性排斥早期也可見較大量的間質(zhì)MO存在。人源性單抗阿侖單抗（CD52特異性）和FTY720（一種鞘氨醇-1-磷酯受體興奮劑）均可使外周循環(huán)中T淋巴細胞明顯減少，Zhang等［13］和Sis等［14］分別報道了接受阿侖單抗或FTY720治療仍發(fā)生急性排斥的病人活檢標(biāo)本中，仍可發(fā)現(xiàn)間質(zhì)MO大量浸潤。Zhang等［13］還闡述了在Banff 1B及以上的同種異體移植排斥中，不論之前有沒有用過阿侖單抗，MO都是間質(zhì)中的主要浸潤細胞。值得注意的是在這些研究中50%接受過阿侖單抗治療且Banff分級為1A的病人，MO也是間質(zhì)中主要浸潤細胞。

腎小球 多項組織化學(xué)和免疫組化研究都表明腎小球浸潤細胞為T細胞和MO［12，15，16］。Axelsen等［17］發(fā)現(xiàn)腎小球單核細胞浸潤與急性間質(zhì)和血管排斥有很大關(guān)聯(lián)，認(rèn)為這是急性排斥的表現(xiàn)并稱之為腎小球排斥（隨后命名為移植腎腎小球腎炎）。Habib等［18］描述了移植后相似的腎小球損傷，并認(rèn)為這種表現(xiàn)可能與隨后的移植腎腎小球?。═G）相關(guān)。研究表明，PTC C4d陽性與腎小球內(nèi)MO浸潤相關(guān)［19，20］；在局灶性或彌漫性PTC C4d陽性的移植腎腎小球腎炎中，MO是腎小球主要浸潤細胞；而在T細胞介導(dǎo)的急性排斥相關(guān)的移植腎小球腎炎（PTC C4d陰性）中T細胞是腎小球內(nèi)主要的浸潤細胞類型［20］。我們最近研究表明，T-bet的表達與腎小球MO浸潤有關(guān)［21］。T-bet即在T細胞中表達的T-box，是一種轉(zhuǎn)錄因子。有研究證實T-bet是急性細胞排斥的標(biāo)志物之一，是決定T細胞分化為Th1或Th2的一個關(guān)鍵因素，小球內(nèi)T-bet的高表達與抗體介導(dǎo)的慢性排斥和移植腎小球病相關(guān)。與CD31共染色表明，T-bet主要表達于腎小球毛細血管袢。雖然MO不表達T-bet，但小球內(nèi)T-bet表達與小球內(nèi)MO浸潤密切相關(guān)。毛細血管袢內(nèi)T-bet和MO浸潤的關(guān)系對抗體介導(dǎo)排斥（AMR）發(fā)病機制的認(rèn)識有重要意義［21］。

動脈 Banff分類把動脈內(nèi)膜炎定義為“內(nèi)皮下淋巴細胞浸潤”，最新的Banff分類認(rèn)為動脈內(nèi)膜炎是一種特殊類型的T細胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，分類為“Banff II型”排斥。然而，Matheson等［20］最近一項研究表明，MO是腎移植排斥動脈內(nèi)膜炎的主要浸潤細胞。但這一觀點隨后被Kozakowski等［22］否定，而且他們認(rèn)為動脈內(nèi)膜下MO浸潤與體液排斥的標(biāo)志物C4d無關(guān)，對移植物預(yù)后無意義。盡管如此，MO在血管排斥中的作用仍有待進一步研究。

移植腎MO與缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷（IRI）是指缺血組織和器官重獲血流灌注或氧供后，細胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞較缺血時加重，器官功能進一步惡化的綜合征。腎移植中的IRI發(fā)生于供體腎的摘取、存儲、植入的過程中。

固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答相互影響，這在移植后免疫中更為突出。最近實驗證實，新移植器官足夠強度的固有免疫應(yīng)答對于可導(dǎo)致急性排斥的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)生是必要的［23］。Chalasani等［23］用小鼠模型證實，在宿主特異性T細胞移入時，免疫缺陷的小鼠可很快對同種異體的移植心臟產(chǎn)生排斥；但是如果移植后的IRI或固有免疫應(yīng)答減輕后再進行宿主特異性T細胞植入，急性排斥反應(yīng)可避免。以上研究表明，IRI對于移植物特異性效應(yīng)T細胞的增生是必要的。IRI和隨后固有免疫應(yīng)答的程度因人而異。移植腎功能延遲恢復(fù)在臨床上可作為IRI嚴(yán)重程度的標(biāo)志，與固有免疫應(yīng)答促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答的觀點一致，發(fā)生急性腎功能延遲恢復(fù)的受者發(fā)生急性排斥的概率明顯增加。

He等［24］通過對大鼠心臟移植排斥的研究表明，移植物早期可以發(fā)生不依賴適應(yīng)性免疫應(yīng)答的較強烈的固有免疫應(yīng)答，而且固有免疫細胞在之后的適應(yīng)性免疫中亦起著關(guān)鍵作用。與此一致，對移植腎病理學(xué)檢查提示移植早期主要浸潤細胞包括MO，中性粒細胞和NK細胞等固有免疫細胞。巨噬細胞在移植物固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中都起著關(guān)鍵作用，在IRI早期，即可見腎臟巨噬細胞顯著增多。Pulskens等［25］通過對小鼠的的研究證實，IRI由內(nèi)源性配體參與介導(dǎo)，可與巨噬細胞的模式識別受體如TLR結(jié)合；內(nèi)源性配體在IRI時表達增加，證實MO參與IRI的發(fā)生。理論上，腎臟IRI時巨噬細胞的活化可輔助適應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)生，對移植腎造成更大損傷。固有免疫時巨噬細胞TLR與內(nèi)源性配體結(jié)合，可使巨噬細胞活化?；罨奘杉毎纱龠M炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細胞損傷，處理和提呈抗原。

MO在腎移植排斥中的作用

活化的MO參與到移植排斥的各個環(huán)節(jié)，包括抗原的吞噬、處理和提呈，作為效應(yīng)細胞導(dǎo)致組織損傷，免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)。

MO參與抗原的吞噬、處理和提呈 吞噬作用是巨噬細胞的最主要作用之一，早在一個多世紀(jì)前Metchnikoff就有介紹［26］，在此不再贅述。巨噬細胞根據(jù)活化類型的不同，可不同程度的表達主要組織相容復(fù)合體II（MHC-II類分子）和共刺激分子。因此，與樹突狀細胞（DC）相似，活化的巨噬細胞也是專職的抗原提呈細胞，可有效的提呈抗原。Breloer等［27］的實驗表明，在熱休克蛋白存在的條件下，MO（來源于腹膜滲出液）與DC（來源于骨髓）的抗原提呈功能相當(dāng)或更強。值得注意的是，HSP60在移植排斥時表達上調(diào)，HSP特異反應(yīng)性T細胞也已證明在排斥移植物中存在［28］。Zhou等［29］證實體外加入M-CSF、白細胞介素4（IL-4）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）培養(yǎng)外周血MO（CD14+，CD1a-），7 d后可見MO分化為樹突狀細胞（CD83+，CD1a+），表明排斥時浸潤的MO在適當(dāng)條件下可轉(zhuǎn)化為專職抗原提呈細胞。一項最近的體外研究發(fā)現(xiàn)，人自體MO只有在接觸同種異體內(nèi)皮細胞并通過清道夫受體參與的吞噬作用對同種異體細胞胞膜吞噬方可刺激T細胞增生，MO需要過量的CD4+T細胞選擇性的表達共刺激分子以提呈抗原［30］。

盡管如此，在腎移植排斥研究中尚缺少巨噬細胞作為專職抗原提呈細胞的直接證據(jù)。巨噬細胞與DC的一個關(guān)鍵不同在于DC是惟一能激活初始T細胞的抗原提呈細胞。因此，理論上DC的抗原提呈作用在移植腎排斥中起著更為關(guān)鍵的作用。

MO作為組織損傷的效應(yīng)細胞 經(jīng)典活化的巨噬細胞可產(chǎn)生活性氧自由基和iNOs等介導(dǎo)組織損傷。多項研究表明，清除體內(nèi)巨噬細胞可減輕移植腎損傷，為MO作為組織損傷的效應(yīng)細胞提供了直接依據(jù)。氯膦酸二鈉脂質(zhì)體可以選擇性的清除體內(nèi)巨噬細胞。在一項急性排斥的實驗性研究中，Jose等［31］利用氯膦酸二鈉脂質(zhì)體清除MO，使間質(zhì)和腎小球MO顯著減少，同時可見組織損傷標(biāo)記物水平和血肌酐水平降低。實驗中未見其它白細胞（CD3+，CD4+，CD8+和NK細胞）顯著減少，也未見淋巴細胞活化和淋巴細胞效應(yīng)分子產(chǎn)生。Stehling等［32］利用大鼠模型證實了血中MO的細胞毒作用。MO分泌了一系列促炎細胞因子［（IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α，干擾素（IFN）等］和生長因子［如轉(zhuǎn)化生長因子-β，血小板源性生長因子（PDGFs），血小板活化因子和成纖維細胞生長因子等］導(dǎo)致組織損傷和組織硬化。最近，一項對人急性排斥的研究表明急性移植腎失功與MO浸潤密切相關(guān)，而與單純T細胞浸潤的關(guān)系不密切［33］。

MO抗炎與免疫抑制作用 活化的巨噬細胞在受到固有免疫刺激如攝取凋亡細胞，接觸IL-10、TGF-α和IFN-α/β或接受糖皮質(zhì)激素類藥物治療后可去活化成為調(diào)節(jié)性巨噬細胞，以MHC-II類分子低水平表達和抗炎性細胞因子IL-10和TGF-β高水平產(chǎn)生為主［34］。遺憾的是，在當(dāng)前移植研究中尚缺少MO參與免疫調(diào)節(jié)方面的證據(jù)，調(diào)節(jié)性MO在移植排斥中的作用有待研究證實。

MO對移植腎預(yù)后的影響

如前所述，Hayry等［2］報道在嚴(yán)重的不可逆轉(zhuǎn)的急性排斥時MO可占炎細胞總數(shù)的50%以上。Hancock等［12］報道了MO浸潤與嚴(yán)重急性排斥相關(guān)，Om等［15］早在1987年就發(fā)現(xiàn)移植腎腎小球MO浸潤可能是預(yù)后不良的指征。隨后的研究證實顯著的MO浸潤可導(dǎo)致預(yù)后不良［16，35］。Tinkam等［36］對急性排斥后MO浸潤的研究發(fā)現(xiàn)，急性排斥后腎小球內(nèi)MO浸潤是預(yù)后不良的獨立影響因素。

如前所述，MO可能導(dǎo)致移植腎腎小球?。═G）［18］，且TG時可見大量MO浸潤［37］。最近研究表明，TG與移植腎預(yù)后不良相關(guān)［38，39］。Nair等［38］認(rèn)為，內(nèi)皮增生是TG的早期標(biāo)志，并可導(dǎo)致移植腎預(yù)后不良。Cosio等發(fā)現(xiàn)，TG與抗HLA-II類分子的抗體相關(guān)，即使早期發(fā)現(xiàn)的TG亦可繼續(xù)進展并最終導(dǎo)致移植腎失功［39］。值得注意的是，PTC C4d沉積也是AMR的標(biāo)記物，并被證實與顯著MO在移植物特別是腎小球浸潤有關(guān)，是預(yù)后不良的征兆［40］。最近研究表明，伴隨MO存在的TG移植物的存活率降低［41］。

MO與慢性排斥

急性排斥是術(shù)后一年內(nèi)移植物失功的主要原因，但就長遠看來，慢性排斥導(dǎo)致的移植物喪失要多得多。研究表明MO在慢性排斥中亦存在關(guān)鍵作用［42-45］。Diamond等［42］用大鼠慢性排斥模型觀察到間質(zhì)中T細胞和MO浸潤增多與進行性腎小球硬化有關(guān)。Heemann等［44］研究表明在相同的慢性排斥模型中腎小球MO浸潤在移植后12～16周顯著增多，這與進行性腎小球硬化有關(guān)，這項研究進一步闡釋了MO在慢性排斥形成和發(fā)展中的作用。Ziai等［45］提供了支持MO在慢性排斥中起重要作用的其他證據(jù)，他們用同一大鼠模型證實血管緊張素II型受體拮抗劑的使用可抑制MO趨化物和MO相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生，使MO浸潤減少，進而可使腎小球毛細血管壓降低，腎小球硬化率降低，腎小管間質(zhì)損傷減少。

Pilmore等［46］通過對大量移植病人進行移植早期腎臟病理檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的MO浸潤是慢性排斥發(fā)生的獨立因素。MO早期大量浸潤可能是發(fā)生慢性排斥的的先兆，而這與活檢時急性排斥的嚴(yán)重程度和活檢時腎功能無關(guān)。其機制未明，但可能涉及平滑肌細胞增生（PDGF分泌），細胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)（TNF-α，IL-1），細胞損傷（活性氧化物的產(chǎn)生）和纖維化（基質(zhì)金屬蛋白酶，轉(zhuǎn)化生長因子-β）［47］。

最近研究表明，新生淋巴管可能與慢性排斥有關(guān)。移植腎的淋巴循環(huán)在腎移植過程中被破壞，間質(zhì)淋巴系統(tǒng)可在移植后得到重新連接修復(fù)。MO通過表達血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-C）對淋巴管的生成起重要作用。另外，新生淋巴管中存在MO亞群可釋放iNOs，進一步造成移植腎損傷［48］。淋巴管透明質(zhì)酸內(nèi)皮受體1（LYVE-1）是近來發(fā)現(xiàn)的淋巴管內(nèi)皮細胞標(biāo)志受體，巨噬細胞可表達LYVE-1并可形成淋巴管樣結(jié)構(gòu)，因此存在其轉(zhuǎn)化為淋巴管內(nèi)皮細胞的可能。有研究證實巨噬細胞可能作為淋巴管內(nèi)皮細胞的前體，在淋巴管生成相關(guān)的腎移植排斥中起重要作用［49］。新生淋巴管的具體作用如何，能否通過調(diào)節(jié)MO的功能來抑制淋巴管再生，從而改善移植腎預(yù)后，都還有待更深入的研究。

小結(jié)：本綜述展示的一系列相關(guān)研究表明，MO在同種異體腎移植排斥中起著重要作用，移植排斥時可見大量的MO在腎小球、間質(zhì)和動脈和管周毛細血管浸潤。不同類型的巨噬細胞在對移植腎應(yīng)答的不同階段發(fā)揮作用，包括對IRI固有免疫應(yīng)答，作為效應(yīng)細胞導(dǎo)致細胞損傷，輔助適應(yīng)性免疫應(yīng)答；另外，MO可促進損傷愈合，修復(fù)移植物損傷，也參與慢性排斥間質(zhì)纖維化和小管萎縮進程，導(dǎo)致移植腎功能喪失。顯著的MO在移植腎特別是腎小球浸潤被認(rèn)為是預(yù)后不良的獨立因素。

對移植腎內(nèi)MO募集機制的研究已有很大進展，但巨噬細胞促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答的確切機制及如何識別和破壞移植腎尚不清楚。巨噬細胞具有抗炎、清除細胞碎片和促進愈合的潛能，對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)和炎癥的修復(fù)有重要作用，但調(diào)節(jié)性MO在移植排斥中的作用有待研究證實。對以上問題的研究，將有可能為揭示移植后排斥的發(fā)病機制提供新的視角，為移植排斥的治療提供新的手段。

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M onocytes/m acrophages and kidney allograft rejection

LIXue，SUN Qi-quan
Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002，China

The high infiltrating levels of monocytes/macrophages（MO）in rejecting allografts have been associated with severe rejection，and glomerular MO infiltration in particular has been shown to be an indicator of poor outcome.A deeper understanding of how macrophages accumulate within the kidney and of what factors control their differentiationmay identify novel therapeutic targets in transplantation.This review discusses the derivation and distribution of MO and evidence for the various roles played by macrophages including promotion of in？ammation in response to IRI and mediation of kidney damage during rejection.

monocytes/macrophages allograft rejection

2011-02-16

（本文編輯 真 名）

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所（南京，210002）