狄 杰，周海燕

(1新汶礦業(yè)集團萊蕪中心醫(yī)院，山東萊蕪271103;2山東省腫瘤醫(yī)院)

肺癌一線治療中或治療后疾病進展者，目前推薦的標準二線治療主要是單藥多西紫杉醇、培美曲賽和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKIs)。培美曲塞是一種多靶點抗葉酸制劑，近年來在非小細胞肺癌(NSCLC)的治療中取得了較好的療效［1］。我們對國產(chǎn)培美曲塞(普來樂)與多西紫杉醇(艾素)治療腺癌和大細胞癌患者療效及毒副作用進行比較，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年5月～2010年8月我院收治的肺腺癌或大細胞癌患者55例。入選標準:經(jīng)組織學或細胞學確診的晚期NSCLC(ⅢB、Ⅳ期);病理類型為腺癌或大細胞癌;ECOG評分0～2分;年齡＞18歲且 ＜75歲;白細胞 ＞4.0×109/L，中性粒細胞≥1.5 ×109/L，血小板≥100 ×109/L;心、肺、肝和腎功能正常;影像學檢查至少有1個可測量病灶;之前接受過一線含鉑藥物治療(紫杉醇、多西紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱)，至少2個周期，且疾病進展;簽署知情同意書。隨機分為兩組:培美曲賽組28例，腺癌26例，大細胞癌2例;男19例，女9例;年齡28～73歲，中位年齡59.0歲;有吸煙史者18例;轉(zhuǎn)移情況:肝轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移12例，腎上腺轉(zhuǎn)移3例。多西紫杉醇組27例，腺癌26例，大細胞癌1例;男20例，女8例;年齡30～75歲，中位年齡57.0歲;有吸煙史者20例;轉(zhuǎn)移情況:肝轉(zhuǎn)移7例，骨轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移11例，腎上腺轉(zhuǎn)移5例。兩組病例性別、年齡、吸煙史、轉(zhuǎn)移情況等無差異，具有可比性。

1.2 治療方法 培美曲賽組:國產(chǎn)培美曲賽(江蘇豪森公司，)500 mg/m2，第1 天，靜滴 ＞10min，21 d為1周期。預處理:葉酸400 μg，口服，化療前1周開始，直至治療結束;維生素 B12，1 000 μg，肌肉注射，化療前1周開始，每3周期重復1次，直至治療結束;地塞米松4 mg，2次/d，治療前1 d、當天及后1 d口服。多西紫杉醇組:多西紫杉醇75 mg/m2，第1天，靜滴2 h，21 d為1周期。預處理:地塞米松8 mg，2次/d，治療前1 d、當天及后1 d口服。入選患者至少接受2個周期化療，最多接受6個周期化療。所有患者每周期治療前常規(guī)查血、尿及大便常規(guī)，肝腎功能、心電圖;每2個周期復查腫瘤標志物和胸腹部強化CT、顱腦MRI，評價臨床療效和毒副作用。

1.3 觀察指標 近期療效:依據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)進行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD);以CR+PR計算客觀有效率(ORR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。毒副反應參照WHO化療藥物急性和亞急性分度標準進行評估，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學處理。率的比較采用 Pearson χ2檢驗，以 P≤0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 臨床療效 培美曲賽組28例，其中CR 0例，PR 8例，SD 10例，PD 10例，ORR 28.6%，DCR 64.3%。多西紫杉醇組27例，其中 CR 0例，PR 2例，SD 8 例，PD 17 例，ORR 7.4%，DCR 37.0%。培美曲塞組ORR和DCR均高于多西紫杉醇組(P均＜0.05)。

2.2 毒副反應 中性粒細胞減少:培美曲賽組Ⅰ～Ⅱ度6例、Ⅲ～Ⅳ度1例，多西紫杉醇組分別為13例和3例，P＜0.05;血小板減少:培美曲賽組Ⅰ～Ⅱ度2例、多西紫杉醇組5例，P＞0.05;惡心、嘔吐等消化道反應兩組分別為9、14例，P＞0.05;心電圖ST-T改變分別為1、7例，P＜0.05;培美曲賽組水腫0例、皮疹1例，多西紫杉醇組分別為2、1例，P均 ＞0.05;脫發(fā)分別為0、9 例，P ＜0.05。

3 討論

目前認為，對一線化療中或治療后疾病進展的NSCLC，如患者一般體力狀態(tài)較好，ECOG評分1～2分，對其進行二線治療可改善患者生活質(zhì)量，延長生存期。單藥培美曲塞和多西紫杉醇二線治療均可以顯著延長患者無進展生存期，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)及中國肺癌專家共識均推薦單藥培美曲塞、多西紫杉醇化療用于NSCLC的二線治療。

培美曲塞是一種新型多靶點葉酸拮抗劑，能高效抑制葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶，破壞細胞復制所需的葉酸依賴性正常代謝過程，抑制了細胞的復制，從而發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用。在腺癌患者，初期結果顯示培美曲塞能延長患者總生存期［2］。國外資料表明，培美曲塞一線治療對肺腺癌有效率更高［3］。因此，我們主要選擇肺腺癌患者，觀察培美曲塞與多西紫杉醇單藥在二線治療中的療效和安全性。有研究報道，培美曲塞單藥二線治療肺非鱗癌的ORR達20% ～40%，DCR達70%以上，培美曲塞治療組患者無進展生存率和總生存率也均顯著優(yōu)于多西紫杉醇組［4，5］。我們研究結果顯示，培美曲塞組ORR達28.6%，DCR達64.3%，均顯著高于多西紫杉醇組，與上述結果一致。

二線化療的主要目標之一是改善生活質(zhì)量，延長疾病進展時間，同時不增加治療相關毒性。本研究結果顯示，培美曲賽組中性粒細胞減少、心電圖改變、脫發(fā)發(fā)生率低于多西紫杉醇組，其他毒副反應無差異。多項研究報道［6～8］，培美曲塞不良反應主要為消化道反應和中性粒細胞降低，經(jīng)葉酸和維生素B12處理后明顯減少，且多較輕微，Ⅰ～Ⅱ度多見，我們研究結果與之相符。多西紫杉醇則主要表現(xiàn)在中性粒細胞降低、消化道反應、脫發(fā)及水腫。

綜上所述，培美曲塞單藥治療一線治療失敗的肺非鱗癌患者臨床療效優(yōu)于多西紫杉醇，且毒副反應輕，患者的耐受性良好，可成為二線治療的標準選擇之一。

［1］Casey EM，Harb W，Bradford D，et al.Randomized，double-blinded，multicenter，phaseⅡ study of pemetrexed，carboplatin，and bevacizumab with enzastaurin or placebo in chemonaive patients with stageⅢB/Ⅳ non-small cell lung cancer:Hoosier Oncology Group LUN06-116 ［J］.J Thorac Oncol，2010，5(11):1815-1820.

［2］Cohen MH，Cortazar P，Justice R，et al.Approval summary:pemetrexed maintenance therapy of advanced/metastatic nonsquamous，non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.2010，15(12):1352-1358.

［3］Langer CJ，Besse B，Gualberto A，et al.The evolving role of histology in the management of advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(36):5311-5520.

［4］Scagliotti G，Hanna N，F(xiàn)ossella F，et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology:a review of two Phase III studies［J］.Oncologist，2009，14(3):253-263.

［5］Scagliotti G，Brodowicz T，Shepherd FA，et al.Treatment-by-histology interaction analyses in three phaseⅢtrials show superiority of pemetrexed in nonsquamous non-small cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2011，6(1):64-70.

［6］Greenhalgh J，McLeod C，Bagust A，et al.Pemetrexed for the maintenance treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer［J］.Health Technol Assess，2010，14(Suppl.2):33-39.

［7］Hainsworth JD，Cebotaru CL，Kanarev V，et al.A phase II，openlabel，randomized study to assess the efficacy and safety of AZD6244(ARRY-142886)versus pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer who have failed one or two prior chemotherapeutic regimens［J］.J Thorac Oncol，2010，5(10):1630-1636.

［8］Felip E，Rosell R.Pemetrexed as second-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC)［J］.Ther Clin Risk Manag，2008，4(3):579-585.