黃清玲唐勇王沛弟閆偉鐘元劉文張寧

·論 著·

創(chuàng)傷后應激障礙患者杏仁核為主的邊緣系統(tǒng)靜息態(tài)腦功能磁共振研究☆

黃清玲*唐勇**王沛弟**閆偉**鐘元△劉文*張寧**

目的 觀察靜息狀態(tài)下創(chuàng)傷后應激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）患者以杏仁核為主的腦區(qū)的腦功能改變。方法 采用基于低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）算法的靜息功能磁共振成像技術（fMRI）對10例臨床確診的PTSD患者和10例性別、年齡及受教育年限匹配的正常對照進行靜息fMRI檢查，采用t檢驗比較兩組的杏仁核等腦區(qū)基于血氧水平依賴活動的差異。結果 與正常對照組相比，PTSD患者組右側杏仁核ALFF活性明顯增加（P＜0.01），海馬旁回、鉤回等邊緣系統(tǒng)其他腦區(qū)亦見ALFF活性增加（P＜0.01），而前額葉、島葉及楔前葉ALFF活性減低（P＜0.01）。結論 PTSD患者靜息態(tài)下包括杏仁核在內的邊緣系統(tǒng)多個腦區(qū)活動增強，前額葉、島葉、楔前葉等腦區(qū)功能抑制。

創(chuàng)傷后應激障礙 杏仁核 腦功能磁共振 靜息態(tài)

創(chuàng)傷后應激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）的核心癥狀為警覺性增高、闖入性再體驗及反應麻木，這些主要與大腦對創(chuàng)傷性的記憶過程出現(xiàn)障礙有關。目前研究表明，PTSD的腦結構損害主要在海馬、杏仁核和前額葉內側皮層（mPFC）［1－2］。前額葉是指導工作記憶的行為區(qū)域，可以抑制不恰當?shù)恼J知和情緒反應；海馬可能與創(chuàng)傷性記憶的遺忘、普遍的記憶功能損害有關，而杏仁核損害更多地可能與PTSD創(chuàng)傷性記憶的不易清除有關［3］?；谌蝿障嚓P刺激的腦功能磁共振成像 （functional magnetic resonance image，fMRI）研究也顯示PTSD患者杏仁核存在異常激活［1］。既往PTSD的fMRI研究集中在特定的任務刺激條件下大腦的活動分析，但靜息狀態(tài)下的研究尚不多。而靜息態(tài)時腦區(qū)血氧水平依賴（based-blood-oxygenlevel-dependent，BOLD）信號存在低頻振蕩，其可更好反映腦區(qū)網(wǎng)絡之間的關聯(lián)性［4］，即更真正反映人腦復雜的腦活動狀態(tài)。故本研究運用低頻振蕩幅度 （amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）計算方法，著重探討靜息狀態(tài)下PTSD患者以杏仁核為主的邊緣系統(tǒng)的腦活動機制。

1 對象和方法

1.1 研究對象 來自南京腦科醫(yī)院2007年6月至2008年5月的PTSD住院患者。入組標準：符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版（DSM-IV）的PTSD診斷標準，診斷由南京腦科醫(yī)院精神科兩名高年資的醫(yī)生確診。未服用任何精神類藥物。共10例PTSD患者，女7例，男3例，年齡15～46歲，平均（32.6±2.1）歲；受教育年限8～12年，平均（9.0 ±1.6）年；病程1年～3年，平均（1.3±0.3）年。排除標準：抑郁癥及焦慮癥；酒精和藥物濫用；腦器質性疾病；頭部外傷史；明顯軀體疾病。

對照組為正常志愿者，無精神疾病，無酒精和藥物濫用，無頭部外傷史，無明顯的軀體疾病。共10名，女7名，男3名，年齡16～48歲，平均（31.9 ±2.4）歲；受教育年限7.5～12年，平均（9.0±1.5）年。兩組年齡、性別和受教育年限差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有被試者均被告知實驗內容并有口頭知情同意，研究經(jīng)過了南京腦科醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床評估 由2位精神科主治以上職稱醫(yī)師采用DSM-IV結構性診斷訪談工具 （structured clinical interview for DSM-IV，SCID）對被試者的精神疾病狀況進行評估。正常對照組還采用焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）和 Zung抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）篩查排除焦慮癥及抑郁癥。

1.2.2 功能磁共振成像數(shù)據(jù)的采集 fMRI數(shù)據(jù)在GE-Signa 1.5 T磁共振成像儀下采集。被試者閉目平躺于掃描儀內，囑其保持安靜，盡可能不作任何動作和意向性思維。結構像：采用T1Flair序列，掃描參數(shù)TR／TE：2000／40 ms，層厚／間距：2～5 mm／0 mm，選擇與腦干長軸平行且通過胼胝體嘴和前聯(lián)合的冠狀切面杏仁核的局部掃描及平行于前后聯(lián)合軸位的全腦掃描。功能采用平面梯度回波（EPI）序列，2000／40 ms，F(xiàn)A＝80°，定位同結構像。

1.2.3 影像數(shù)據(jù)處理 處理軟件為基于MATLAB 7.0平臺下的統(tǒng)計參數(shù)圖（SPM2）軟件。包括：功能圖像的預處理；REST軟件濾波及去低頻漂移。主要過程包括：逐體素對全腦信號強度的時間序列行傅立葉變換，轉為頻域功率譜，功率譜的峰下面積可視為信號的能量；然后對其再進行開放，即可代表該信號振蕩的幅度，亦即基于血氧水平依賴（based-blood-oxygen-level-dependent，BOLD）信號變化的強度。ALFF振幅增加表示正激活，降低表示負激活。

1.2.4 ALFF計算 采用REST軟件對兩組經(jīng)過空間預處理的數(shù)據(jù)進行單樣本組分析，生成單樣本的ALFF統(tǒng)計腦圖。再采用SPM2軟件，分別對兩組單個ALFF統(tǒng)計腦圖進行單樣本t檢驗分析及二者對比的兩樣本t檢驗。以P＜0.01為有統(tǒng)計學意義的閾值水平 （此時可清晰觀察杏仁核激活情況）觀察全腦ALFF振幅的強弱，最后結果疊加在標準MNI305 T1平均像上進行顯示。

2 結果

兩樣本t檢驗組分析結果顯示PTSD患者組ALFF增強及減弱的區(qū)域分布于兩側腦結構，涉及多個腦區(qū)。與正常對照組比較，PTSD組ALFF活性增強區(qū)域包括：邊緣系統(tǒng)的右側杏仁核、海馬旁回、左側鉤回 （P＜0.01），同時貫穿中腦 （P＜0.01），右舌回及小腦頂部亦見 ALFF活性增強（P＜0.01）；而PTSD患者組ALFF活性減低腦區(qū)包括前扣帶回、額下回、額中回、下丘腦、右側島葉及楔前葉（P＜0.01）。見表1～2及圖1。

3 討論

靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)大腦在靜息狀態(tài)下存在較強的低頻振蕩同步性。且發(fā)生低頻振蕩的腦區(qū)網(wǎng)絡之間有明顯的關聯(lián)性［4］。這與既往PTSD患者基于任務相關的組塊設計的刺激模式BOLD-fMRI的研究相比，能真正反映人腦復雜的腦活動狀態(tài)。對于PTSD的靜息態(tài)腦功能磁共振的研究目前并不多見。其中包括早年受過創(chuàng)傷的PTSD患者與健康的對照組比較，或將靜息狀態(tài)腦的協(xié)調活動與PTSD的癥狀相關性進行研究［5－6］，以及通過設定感興趣區(qū)（ROI）的方法對PTSD靜息態(tài)默認網(wǎng)絡連（default mode network，DMN）的研究［7］。而基于低頻振蕩（ALFF）的靜息態(tài)fMRI研究通過不預先設ROI對PTSD患者進行靜息態(tài)全腦fMRI研究僅見于Yan等［8］的報道，本研究采用ALFF的算法對PTSD患者的腦功能成像結果顯示雙側半球正、負激活呈不對稱性。即右側邊緣系統(tǒng)中的杏仁核、右側海馬旁回及左側鉤回呈正激活，中腦、右舌回及小腦頂部也表現(xiàn)出正激活；而雙側前扣帶回、額下回、額中回、下丘腦、右側島葉及楔前葉則表現(xiàn)出明顯的負激活。提示這些腦區(qū)可能參與了PTSD患者靜息態(tài)默認網(wǎng)絡的構成。這與既往基于功能連接的研究結果較為相符［5－7］。

表1 患者組較正常對照組ALFF增強的腦區(qū)的最大激活位置

表2 患者相比對照組ALFF減弱的腦區(qū)最大激活位置

圖1 PTSD患者組和對照組靜息態(tài)下激活有差異的區(qū)域

本研究中PTSD組右側邊緣系統(tǒng)中的杏仁核、右側海馬旁回的靜息態(tài)ALFF增強。杏仁核主司對恐怖刺激的定向關注，在創(chuàng)傷事件刺激下，PTSD患者可出現(xiàn)右側杏仁核或左側杏仁核過度反應［9］。本組靜息態(tài)杏仁核的異常激活提示創(chuàng)傷性刺激可能增加了杏仁核的活性，導致了患者靜息態(tài)DMN連接功能異常。海馬在穩(wěn)定的陳述性記憶和空間記憶的形成過程中起重要的作用［3］，故本組海馬的ALFF異?？赡芘cPTSD創(chuàng)傷性記憶的障礙有關。Bluhm等［5］通過以PCC／楔前葉為ROI，發(fā)現(xiàn)PTSD組右側杏仁核、海馬／海馬旁回與后扣帶回／楔前葉的DMN連接較后扣帶回／楔前葉與其他腦區(qū)減低，研究者認為這些右側半球的異常提示PTSD患者早期的生活創(chuàng)傷事件影響了半球早期的發(fā)育，同時提示PTSD患者對周圍環(huán)境中與創(chuàng)傷相關的提示物的高度覺醒及敏感性的特征是由于DNM與杏仁核、海馬的功能連接的改變有關［10］。本組病例以右側邊緣系統(tǒng)功能改變明顯。Yan等［8］發(fā)現(xiàn)的汶川特大地震所致的PTSD患者（72例）靜息態(tài)的ALFF異常也以右側半球顯著，卻未發(fā)現(xiàn)杏仁核及海馬的活性減低，同樣基于左扣帶回為ROI的靜息態(tài)ALFF研究亦未見杏仁核及海馬的異常改變的報道［7］。這些研究結果的差異可能與研究對象、影像研究方法不同有關，PTSD杏仁核是否異常仍須證實。

本研究還顯示同屬于邊緣系統(tǒng)的PTSD患者前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）、額中、下回ALFF活性降低，這與基于任務相關的fMRI研究報道相一致［11］。邊緣系統(tǒng)中的ACC具有認知和情緒功能，PTSD的ACC功能異?？赡芘c患者所表現(xiàn)的情緒記憶的喚起、痛苦經(jīng)歷的閃回、敏感脆弱、學習記憶能力下降等臨床表現(xiàn)有關。fMRI研究顯示， PTSD患者的前扣帶回腦血流嚴重減低，ACC激活的 BOLD信號明顯較對照組減弱［1，12］。PTSD的神經(jīng)生物學模型提示額葉皮層活性的改變是由于創(chuàng)傷性記憶的編碼進而導致這種改變的發(fā)展和持續(xù)。PTSD的前額葉中回功能損害導致其對杏仁核的抑制作用減弱，進而產(chǎn)生恐懼性癥狀［12］。該區(qū)域局部腦血流量增加，參與內在情緒性物質產(chǎn)生過程、焦慮及喚醒狀態(tài)的調節(jié)，同時與無意識的心理創(chuàng)傷的再體驗有關。同時該區(qū)域的靜息態(tài)的高度激活是該區(qū)域對創(chuàng)傷的過度反應的一個前置性的因素。

本組PTSD患者中腦、右側舌回及小腦ALFF增強，這與文獻報道的新近發(fā)生的PTSD患者小腦高灌注的結果一致［13］，即PTSD患者靜息狀態(tài)下小腦半球呈高激活狀態(tài)。但Yan等［8］的靜息態(tài)的ALFF在后部小腦明顯降低。小腦半球通常被認為與PTSD的病理生理學及臨床癥狀的改變有潛在的關聯(lián)，本研究小腦在靜息狀態(tài)下明顯激活支持小腦與PTSD患者認知及情感功能的改變有關的理論［14］。舌回與視覺記憶及表情記憶相關。對暴露于戰(zhàn)爭相關的片段及聲音的刺激的PTSD患者的PET研究顯示［15］，舌回CBF降低，而舌回與記憶及視覺空間處理過程相關，小腦半球邊緣部分及背側橋腦連接于舌回及海馬旁回、后扣帶回頂下小葉。海馬旁回緊鄰舌回，同時舌回與丘腦還參與發(fā)出投射纖維至雙側額葉及頂葉皮層，參與功能網(wǎng)絡的構成。本組病例海馬旁回、小腦半球、中腦及舌回等區(qū)域的異?？赡芙M成了參與PTSD情緒、記憶等癥狀表現(xiàn)的神經(jīng)網(wǎng)絡。

本組病例楔前葉、島葉及下丘腦的ALFF活性呈降低改變，這與Bluhm等［5］對PTSD靜息態(tài)的fMRI研究一致，他們的研究顯示右側島葉與后扣帶／楔前葉的連接下降。楔前葉的活動與表象的回憶有關，而且能回憶情緒的強烈主觀體驗。且楔前葉功能改變可能與PTSD的閃回癥狀有關。楔前葉可能是PTSD患者要點記憶的一個區(qū)域，PTSD患者楔前葉活動增強導致創(chuàng)傷后應激障礙遷延。島葉被認為是在認知中起重要作用，特別是記憶功能。島葉皮層的激活與復雜的語言工作記憶和記憶片段的編碼回放相關。本組病例島葉ALFF激活降低，可能與PTSD患者記憶功能異常有一定的聯(lián)系。丘腦作為傳遞中樞與周邊的鄰近皮層交互作用。以雙側丘腦為ROI的腦功能連接顯示靜息態(tài)丘腦與雙側額下回、左額中回、左頂下小葉及右側楔前葉的正性功能連接增強，而與右側MPFC及左扣帶喙側的正性連接減低［11］。丘腦－皮層的功能連接提示過分恐懼的回憶失敗的經(jīng)歷及消失記憶的維持。本組病例下丘腦的ALFF減低，丘腦其他區(qū)域未見明顯異常，目前未見有PTSD患者下丘腦的功能異常得到報道，其與PTSD的可能的相關性將有待進一步研究。

本研究采用靜息態(tài)fMRI成像方法及ALFF算法直接觀察邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)的BOLD信號相對基線變化的幅度，以杏仁核為主等腦區(qū)的活性增高、ACC及前額葉等腦區(qū)的活性減低，說明PTSD患者存在杏仁核、海馬、ACC、楔前葉的腦區(qū)的腦默認網(wǎng)絡功能連接性的異常。由于本組樣本量較小，未來將進一步擴大樣本量，對杏仁核的腦功能與臨床癥狀的相關性進行進一步研究。

［1］Francati V，Vermetten E，Bremner JD.Functional neuroimaging studies in posttraumatic stress disorder： review of current methods and findings［J］.Depress Anxiety，2007，24（3）：202－218.

［2］Rogers MA，Yamasue H，Abe O，et al.Smaller amygdala volume and reduced anterior cingulate gray matter density associated with history of post-traumatic stress disorder［J］.Psychiatry Res，2009，174（3）：210－216.

［3］ 李凌江，楊建立.精神創(chuàng)傷性記憶的生物學機制精神創(chuàng)傷性記憶的生物學機制［J］.國外醫(yī)學精神病學分冊，2004，31（4）：193－196.

［4］Zang YF，He Y，Zhu CZ，et al.Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by esting-state functional MRI［J］.Brain＆Development，2007，29（2）：83－91.

［5］Bluhm RL，Williamson PC，Osuch EA，et al.Alterations in default network connectivity in posttraumatic stress disorder related to early-life trauma［J］.J Psychiatry Neurosci，2009，34（3）：187－194.

［6］Lanius R，Bluhm R，Coupland NJ，et al.Default mode network connectivity as a predictor of PTSD symptom severity in acutely traumatized subjects.Acta Psychiatr Scand，2009，121（1）：33－40.

［7］Daniels JK，M cFarl an e AC，Bluhm RL，et al.Switching between execut ive and def ault mode networks in posttraumatic stress disorder：alterations infunctional connectivity.J Psychiatr Neurosci，2010，35（4）：258－266.

［8］Yin Yan，Li Lingjiang，Jin Changfeng，et al.Abnormal baseline brain activity in posttraumatic stress disorder： A resting-state functional magnetic resonance imaging study［J］.Neuroscience Letters，2011，498（3）：185－189.

［9］Abush H，Akirav I.Cannabinoids modulate hippocampal memory and plasticity［J］.Hippocampus，2010，20（10）：1126－1138.

［10］Schore AN.Dysregulation of the right brain： a fundamental mechanism of traumatic attachment and the psychopathogenesis of posttraumatic stress disorder.Aust N Z J Psychiatry，2002，36（1）：9－30.

［11］Yin Yan，Jina Changfeng，Hu Xiaolei，et al.Altered restingstate functional connectivity of thalamus in earthquake-induced posttraumatic stress disorder： A functional magnetic resonance imaging study［J］.Brail Research，2011，1411（9）：98－107.

［12］陳樹林，李凌江，汪永光，等.前扣帶回與創(chuàng)傷后應激障礙關系的功能磁共振成像研究［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2008，34（7）：406－409.

［13］Bonne O，Gilboa A，Louzoun Y，et al.Resting regional cerebral perfusion in recent posttraumatic stress disorder［J］.Biol Psychiatry，2003，54（10）：1077－1086.

［14］Schmahmann JD，Caplan D.Cognition，emotion and the cerebellum［J］.Brain，2006，129（Pt 2）：290－292.

［15］Brunetti M，Sepede G，Mingoia G，et al.Elevated response of human amygdala to neutral stimuli in mild post traumatic stress disorder：neural correlates of generalized emotional response［J］.Neuroscience，2010，14（168）：670－679.

A fMRI study of the amygdala with posttraumatic stress disorder under the resting-state.

HUANG Qin-gling，TANG Yong，WANG Peidi，YAN Wei，ZHONG Yoan，LIU Wen，ZHANG Ning.Department of Radiology，Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，264 Guangzhou Road，Nanjing 210029，China.Tel：025－82296213.

Objective To explore the fMRI change of the amygdala in posttraumatic stress disorder under the resting-state and the potential mechanisms of the traumatic impact on the amygdala. Methods Ten cases of clinically diagnosed PTSD patients and 10 normal subjects underwent the resting functional magnetic resonance imaging examination.The data were analyzed based on low-frequency amplitude method to detect the amplitude change of the amygdala and other brain change.Results PTSD Patients exhibited obviously increased activity in the right amygdala， and parahippocampal gyrus，uncus and，to a certain degree，other structures，while reduced activity in the prefrontal cortex，hypothalamus，insula，and precuneus.Conclusion The resting activated brain regions in the amygdala and other brain areas in patients with PTSD reflect the enhanced functional activity in the specific brain areas while the decreased amplitude in the prefrontal and precuneus brain regions reflect the inhibition of brain function.

Amygdala Functional magnetic resonance image Resting-state

R749.5

A

2011－06－04）

（責任編輯：曹莉萍）

☆ 南京市衛(wèi)生局課題（編號：YKK09126）

* 南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院放射科（南京 210029）

（Email：hql＿nju＠163.com）

** 南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院精神科

△ 南京師范大學心理學系