呂靜

不久的將來，在你去看牙醫(yī)的時候，醫(yī)生可能會“順便”告訴你：你患口腔癌、乳腺癌、糖尿病，甚至老年癡呆癥的風險有多少。

長期以來，科學家們一直對用唾液來進行疾病診斷饒有興趣。近年來，這方面的研究終于獲得了較大進展，人們已經弄清了唾液蛋白質的初步組成。在唾液中更多的成分被鑒定出來的同時，科學家們也在辨識唾液蛋白質的分布變化與疾病之間的關系，分析唾液中的遺傳物質，以尋找可能預示疾病風險的基因。

研究已經表明，乳腺癌、糖尿病和阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）等疾病在唾液中留有特異的標識物。此外，一些與心臟活動有關的蛋白質也出現在唾液中，它們在心臟病突發(fā)時水平升高。這些發(fā)現，加上唾液采集過程快速、簡單、無痛的優(yōu)勢，可能會使唾液成為窺探人體健康的“窗口”。

目前，絕大部分醫(yī)療診斷都是通過檢測血液樣本來完成的，這是因為血清中包含大量蛋白質、遺傳物質和其他分子。但是，抽血需要訓練有素的醫(yī)護人員，保存處理血液樣本要有專用設備。血液化驗還意味著令人害怕的針頭和等待化驗結果的漫長過程。

而唾液的采集非常簡單：要得到樣品，只需讓病人將口水滴到一個小瓶里或用棉簽擦拭一下牙齦即可。眼下，人們正在努力開發(fā)只需幾滴口水的實時診斷儀，這種試劑盒可以在牙醫(yī)診所或急診室使用，也可以安置在救護車上。要做到這一點，研究人員正在用他們已經發(fā)現的疾病標記物進行驗證。

唾液里隱藏的信息

唾液的主要成分是水，這種液體來自位于口腔底部和臉頰兩側的三個大唾液腺，以及口腔和咽喉里的小腺體。腺體導管周圍的毛細血管網過濾出蛋白質和其他化合物，與腺體產生的液體混合，便產生了唾液。

2004年，美國加州大學洛杉磯分校牙科專家王大衛(wèi)領導的研究小組提出，唾液成分中包含大約2200種蛋白質構成的“唾液蛋白質組”。

唾液中三分之二的蛋白質來自唾液腺本身，起著防御作用，阻擋微生物對口腔的入侵。其他蛋白質則有消化食物、愈合傷口或控制口腔細菌種群的作用。唾液中的另一些蛋白質則來自身體的其他部位，比如肝臟、肌肉或心臟，它們是通過毛細血管網過濾而來的。雖然這些蛋白質可能對口腔不起什么作用，但研究人員能夠通過揀選這些蛋白質，來查出身體內部正在出現的問題。

考慮到這一點，美國明尼蘇達大學的蒂莫西·格里芬對健康人與癌癥患者的唾液蛋白質有何不同進行分析。研究表明，癌癥患者的唾液可能包含某些人們預想不到的蛋白質。格里芬說，蛋白質變化與特定疾病的關系可能會使它作為疾病的生物標志物。在過去三年中，他的小組一直在致力于調查口腔癌的蛋白質生物標記物，他們不僅收集已被診斷為口腔癌的病人的唾液，也從有癌前病變者的口腔里獲取樣本。這個研究小組發(fā)現，唾液中兩種蛋白質——肌球蛋白和肌動蛋白的濃度就出現了變化。為了觀察這種差異是否適用于大多數人，他們現在正在收集更多的樣本。

這種早期的標志物對于像口腔癌這樣的疾病是非常關鍵的，因為這類疾病只有一小部分病例會進一步發(fā)展，所以早期診斷和治療非常關鍵。格里芬說，“醫(yī)生可以根據標記物來持續(xù)觀察癌前病變，看是否有轉化為癌癥的風險，并了解何時需要進行臨床干預?！?/p>

從口腔探尋身體內部疾病

格里芬的研究也在尋找更好的唾液分析方法，以觀察除口腔之外身體其他部位的變化。他和同事用一項叫做動態(tài)壓縮（DRC）的技術，對患有乳腺癌婦女的唾液樣本成分進行分類揀選，檢查與乳腺癌有關的唾液蛋白質含量。

在研究中，格里芬小組收集了10個健康婦女和10個轉移性乳腺癌婦女的唾液樣本。研究人員在DRC處理的樣本中確定了不同濃度的蛋白質。在這些蛋白質中，研究小組發(fā)現了一些與轉移性乳腺癌有關的已知的血液生物標志物。他說：“我們知道血液中有診斷乳腺癌患者的蛋白質，但是我們想在唾液中看到這些蛋白質。”

格里芬說，這一研究的作用是通過對唾液中的蛋白質進行化驗，作為檢測口腔之外身體其他部位癌癥的證據，這種化驗將來可能會與乳房X光檢查等其他診斷方法相配合，來監(jiān)控那些乳腺癌高危婦女。

另一方面，基于唾液的檢測也可能會成為老年癡呆癥的篩查工具。去年，西班牙馬德里神經退行性疾病生物醫(yī)學研究中心的科學家發(fā)現，老年癡呆癥病人唾液中的一種已知蛋白質水平的增加與其形成毒害大腦的斑塊相關，這種蛋白質可能有助于該病的早期診斷，而在此基礎上對老年癡呆癥進行早期治療更為有效。

王大衛(wèi)的實驗室正在對已發(fā)現的蛋白質進行探索，試圖研究出唾液中還有什么成分可以用于疾病診斷。在最近幾年中，該小組已經研究了唾液中的一些各不相同的遺傳物質mRNA，通過考察這些帶有蛋白質合成藍圖的材料，科學家希望能夠確定什么時候、在哪里，不同類型的細胞基因會開啟或關閉，然后將這一信息與疾病聯系在一起。到目前為止，研究結果已經顯示了胰腺癌、乳腺癌以及口腔癌和干燥綜合征的mRNA標志物。

王大衛(wèi)表示：“并不是每一種疾病都通過蛋白質反映出來的，也不是每種疾病總是在RNA遺傳物質上有異常。如果你想探尋疾病的生物標志物，搜索的目標越多，你找到有意義指標的可能性也越大?！?/p>

開發(fā)唾液檢測設備

由于目前研究的疾病標識物眾多，科學家們正在致力于開發(fā)檢測和分析唾液分子的儀器。

王大衛(wèi)的研究小組已經設計了一個能夠在幾分鐘內同時檢測蛋白質和遺傳物質mRNA含量的桌面系統(tǒng)。在臨床試驗中，這一設備成功地檢測出一種與許多腫瘤生長有關的蛋白質——白細胞介素8，也檢測出攜帶該蛋白質的mRNA。這一研究比較了28名口腔癌患者與28名健康人的唾液樣本?？茖W家正確地識別出口腔癌患者的兩種生物標志物水平比健康人高出90%。

王大衛(wèi)說，未來的牙醫(yī)診所可能會配備上這種診斷設備，使牙醫(yī)成為基本保健體系的一部分。當病人走進牙醫(yī)診所，除了能清潔牙齒或調整假牙，還可以無需針刺驗血或尷尬地用尿杯驗尿，就能輕松地對諸如骨質疏松癥和癌癥等疾病的風險做出評估。

其他研究小組也正在開發(fā)便攜式的唾液檢測設備。美國休斯敦萊斯大學的化學家約翰·麥克德維特研制出一種設備，可以裝在救護車上分析唾液樣本，就像程序員為一部iPhone開發(fā)應用程序一樣。麥克德維特小組可以針對個人的健康狀況定制個人化驗卡，每張卡會根據情況尋找多種相關的生物標志物。

這種分析儀用電池供電，很輕，重量不到5公斤，使用起來就像銀行的自動取款機一樣，只需將化驗卡插進去，設備就會讀取信息。每張卡都包含一系列排滿的微型探測珠，可以收集人們關心的生物標志物。

麥克德維特和同事利用這一裝置分析唾液樣本，來研究胸痛病人是否是心臟病發(fā)作。他們將從牙齦樣本上得到的一滴口水放到相應的化驗卡上，插入分析儀。如果唾液樣本中包含有肌鈣蛋白T（這是心臟病發(fā)作的一種典型蛋白），檢測珠就會釋放出一種熒光色，分析儀捕捉到檢測珠上的這種發(fā)光顏色，便指示出病人確實正在經歷一次心臟病發(fā)作。

麥克德維特說，他希望這種唾液化驗能比傳統(tǒng)方法更加快速、準確地檢測出心臟病發(fā)作。在每年成百萬因為胸痛而進入急診室的病人中，只有半數用心電圖被及時診斷為心臟病發(fā)作，其他人還需要接受額外的檢查，這些檢查少則90分鐘，多則需要幾個小時，病人因此而延誤了最佳的治療時機。而一旦有了唾液檢測儀，醫(yī)生在幾分鐘之內就能做出診斷。

實現更廣泛的應用

芝加哥一家叫做“強力診斷”的生物技術公司目前已經開始生產麥克德維特設計的儀器，在未來的幾個月內將會提供給臨床應用。

利用生物檢測儀等設備進行唾液化驗以診斷多種疾病，這一設想在臨床上最早可能會在兩到三年內實現?？谇患膊『脱例l疾病的化驗診斷可能會最先出現，而像胰腺癌、乳腺癌和突發(fā)性心臟病的廣泛篩查可能會在五年內變成現實。

麥克德維特說，這些來自不同實驗室的研究進展和結果奠定了疾病診斷、治療方法的顯著改變，這使得醫(yī)生從被動醫(yī)治，轉為主動的預防醫(yī)學。比如，作為心臟病突發(fā)臨床試驗的一部分，他的小組正在收集與未來心臟病突發(fā)風險有關的蛋白質變化信息。他指出，目前的診斷方法不能夠簡便地測出心臟病的早期階段，所以，這些研究結果使利用唾液生物標記物進行早期診斷成為可能，可以在疾病發(fā)作之前的數月或數年檢測到健康風險。

今年10月25日發(fā)表在《美國心臟病學》雜志上的一項研究顯示，控制心臟病患者血液中蛋白質NT-proBNP的水平，能夠降低心律失常、中風和心臟病發(fā)作的風險。NT-proBNP是一種已知的心臟疼痛的標志物，現在已經可以在唾液中檢測到這種蛋白質。因為唾液化驗簡便且價格低廉，有朝一日臨床醫(yī)生可能會用這種技術來監(jiān)測病人。

但是，在廣泛應用之前，要先經過嚴格測試，來證明唾液中生物標志物的可靠性。這是需要由成千上萬患者參與的大規(guī)模的臨床試驗。這樣的臨床試驗已經評測出口腔癌、突發(fā)性心臟病和干燥綜合征等疾病的生物標志物。更多的這種臨床試驗還有待逐步展開。

科學上的證據似乎并不是讓唾液化驗成為臨床現實過程中所面臨的唯一的挑戰(zhàn)。假如科學家們不能處理好“口水”的社會學特征，這些被研究、開發(fā)的技術也許依然會成為過眼煙云。因為，在世界上大多數的社會文化中，“口水”似乎并不是一種受人尊敬的體液。醫(yī)學家們希望，以唾液為基礎的檢測，將會幫助人們看到“口水”的真正價值。