華先平，楊勇，婁國平，曹政，吳瑞霞，陳彬，陳平英

急性心腦血管事件已日益成為威脅人類健康的嚴重問題，以動脈粥樣硬化為典型特征的動脈血管結構與功能病變是心腦血管疾病的共同病理生理學基礎。近年研究表明血管壁內膜增厚是動脈硬化的早期標志，頸動脈內中膜是最早受累的部位［1］。大量研究發(fā)現，高敏 C反應蛋白(hsCRP)及基質金屬蛋白酶(MMPs)等炎癥因子與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展有關［2，3］;他汀類藥物通過調脂和非調脂作用發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用［4，5］。他汀類藥物瑞舒伐他汀在中國上市較晚，臨床應用經驗相對較少。本實驗旨在觀察瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者治療的臨床效果并進一步探討作用機制以及發(fā)揮臨床療效的時間點。

1 資料和方法

病例資料:隨機入選2008-10至2010-03在我院就診經頸動脈超聲檢查雙側頸動脈正常者52例作為對照組和明確診斷為頸動脈粥樣硬化患者81例作為治療組，兩組患者均排除冠心病、腦卒中、糖尿病、高血壓、結締組織病及慢性感染性疾病等。所有患者入組前4周沒有服用他汀類藥物，入選后低脂肪飲食。治療組口服瑞舒伐他汀10mg/d(英國阿斯利康公司生產)，治療和觀察6個月。

研究方法:①標本留取:空腹12 h抽肘靜脈血10ml凈置30 min析出血清，以2500 r/min離心10 min分離出血清，以-20℃冰箱保存待測;②儀器:美國Philip公司HDI-4000型彩色多普勒超聲診斷儀;OLYMPUS-AU5400全自動生化分析儀;③試劑:奧林巴斯診斷產品有限公司提供原裝血脂檢測試劑;四川新成生物科技有限責任公司提供hsCRP診斷試劑;基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)試劑盒購自武漢博士德生物技術有限公司。

檢測方法:治療前和治療后1～6個月(1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月)對兩組所有患者分別檢測下列指標:①頸動脈內中膜厚度(IMT)測定:應用頸動脈超聲于舒張末期分別測量雙側頸總動脈、頸內動脈及分叉處IMT，連續(xù)測定3個心動周期，取平均值為頸動脈IMT值。每一次超聲檢查均同時由兩名有經驗的超聲科醫(yī)師進行;②血脂檢測:酶法測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C);③血清hsCRP檢測:采用全自動生化分析儀免疫比濁法檢測;④血清MMP-9檢測:采用酶聯免疫吸附測定法按照試劑盒說明書操作。

統(tǒng)計學方法:應用SPSS15.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差()表示，組內多個均數比較采用方差分析及q檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者年齡、性別、吸煙比例、體重指數、血壓、血糖等基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表1)，在整個觀察中每2周復核基線資料保持穩(wěn)定性。治療結束時治療組81例共脫落5例，其中失訪2例(2.5%)，因轉氨酶升高退出2例(2.5%)，因皮疹退出1例(1.2%);對照組52例失訪2例(3.8%)。

表1 兩組基線資料比較()

表1 兩組基線資料比較()

注:1mmHg=0.133 kPa

基線資料 對照組(n=52) 治療組(n=81)54.4±5.6 57.1±6.9性別(男/女) 36/16 53/28吸煙比例(%) 35 33體重指數(kg/m2) 26.2±3.8 25.8±4.1收縮壓(mmHg) 137.0±12.8 132.0±13.3舒張壓(mmHg) 74.0±5.7 77.0±6.6血糖(mmol/L)年齡(歲)5.8±0.6 5.6±0.7

兩組血脂及其他臨床觀察指標比較:治療前治療組血清TC、TG、LDL-C、hsCRP和mmP-9濃度及頸動脈 IMT均高于對照組(P＜0.05 ～0.01)，HDL-C 低于對照組(P＜0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義。治療后治療組與對照組比，TG治療后1個月較對照組升高，HDLC治療后1個月較對照組降低(P均＜0.05);hsCRP、MMP-9和頸動脈 IMT 治療后 1、2、3、4、5、6 個月均較對照組升高(P均＜0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義。表2

表2 兩組血脂及其他臨床觀察指標比較()

表2 兩組血脂及其他臨床觀察指標比較()

注:與對照組比較﹡P＜0.05;與治療前比較△P＜0.05△△P＜0.01。TC:總膽固醇TG:甘油三酯 LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇 HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇hsCRP:高敏C反應蛋白MMP-9:基質金屬蛋白酶-9?！鴮φ战M至治療結束時共脫落2例;#治療組至治療結束時共脫落5例

組別 治療前個月對照組▲(n)治療后1個月 2個月 3個月 4個月 5個月 652 52 52 52 51 51 50 TC(mmol/L) 5.13±0.58 5.11±0.51 5.15±0.56 4.98±0.49 5.16±0.62 5.05±0.53 5.04±0.60 TG(mmol/L) 2.82±0.22 2.59±0.24 2.38±0.21 2.47±0.26 2.53±0.30 2.76±0.33 2.75±0.27 LDL-C(mmol/L) 2.97±0.33 2.83±0.36 3.04±0.37 2.99±0.28 3.01±0.26 2.86±0.30 2.84±0.34 HDL-C(mmol/L) 1.01±0.16 0.96±0.14 0.93±0.17 0.94±0.15 0.97±0.17 1.02±0.16 1.04±0.15 hsCRP(mg/L) 1.88±0.47 1.74±0.38 1.83±0.50 1.91±0.46 1.79±0.36 1.85±0.33 1.76±0.43mmP-9(ng/ml) 78.8±9.8 88.2±10.5 81.3±11.6 79.3±9.7 75.6±10.3 82.9±11.2 75.7±8.9頸動脈內中膜厚度(mm) 0.64±0.11 0.72±0.08 0.61±0.10 0.69±0.08 0.68±0.12 0.63±0.09 0.66±0.07治療組#(n) 81 81 80 80 78 78 76 TC(mmol/L) 6.22±0.73* 5.19±0.61△ 5.05±0.54△ 4.91±0.50△ 4.82±0.47△ 4.49±0.43△△ 4.52±0.46△△TG(mmol/L) 3.42±0.48* 3.37±0.39* 2.81±0.42△ 2.69±0.47△ 2.48±0.30△ 2.47±0.31△ 2.24±0.25△△LDL-C(mmol/L) 3.86±0.44* 2.91±0.28△ 2.78±0.29△ 2.56±0.20△ 2.43±0.22△△ 2.19±0.16△△ 2.07±0.09△△HDL-C(mmol/L) 0.75±0.15* 0.76±0.18* 0.84±0.15 0.88±0.17△ 0.91±0.16△ 1.00±0.18△△ 1.03±0.17△△hsCRP(mg/L) 5.40±1.68* 4.16±1.17＊△ 4.01±1.27＊△ 3.59±1.06＊△ 3.16±0.97＊△△ 2.88±0.74＊△△ 2.51±0.65＊△△MMP-9(ng/ml) 373.7±38.6* 212.4±23.7＊△ 186.5±26.4＊△△ 173.4±24.1＊△△ 153.7±21.8＊△△ 133.6±19.7＊△△ 121.5±17.5＊△△頸動脈內中膜厚度(mm)1.17±0.41* 1.15±0.37* 1.12±0.33* 0.98±0.35* 0.97±0.29* 0.99±0.22* 0.88±0.23＊△

治療后與治療前比較，治療組血清TC、LDL-C、hsCRP及MMP-9治療后1個月開始明顯下降，2、3、4、5、6 個月均下降明顯(P＜0.05 ～0.01);TG 治療后2個月開始明顯下降，3、4、5、6 個月繼續(xù)下降(P＜0.05～0.01);頸動脈IMT治療后6個月開始明顯降低(P＜0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義。HDL-C治療后3個月開始升高，4、5、6個月繼續(xù)升高(P＜0.05～0.01)，差異均有統(tǒng)計學意義。表2

治療組治療后6個月較治療前TC、LDL-C和TG分別降低 27.0%、46.0% 和 34.5%，HDL-C 升高37.0%;hsCRP、MMP-9和頸動脈 IMT分別下降53.5% 、67.5%和 24.8%。

3 討論

目前研究表明，血脂代謝紊亂仍然是動脈粥樣硬化的最重要的危險因素，而動脈粥樣硬化慢性炎癥刺激可促進hsCRP表達，后者具有促炎癥作用［6］。有研究顯示，較低的LDL-C和hsCRP水平的患者其心血管預后最好［7］。氧化LDL-C可刺激斑塊內的巨噬細胞過度分泌MMPs，其中MMP-9是表達最多活性最強的同工酶之一，MMP-9可加速不穩(wěn)定斑塊的形成并容易導致斑塊破裂。本研究發(fā)現，頸動脈粥樣硬化患者血脂紊亂顯著，血清hsCRP及MMP-9濃度均處于較高水平，提示血脂紊亂和慢性炎癥反應可能是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的兩個重要的啟動和維持因素。

目前研究表明［8］，非 HDL-C、TC/HDL-C 比值以及hsCRP都是不良心血管事件的預后因素，降低有害的血脂成分和升高HDL-C以及抑制炎癥反應可以穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，減少斑塊破裂和血栓形成。動物實驗研究顯示，瑞舒伐他汀可顯著改善糖尿病大鼠的內皮功能并抑制血小板活性［9］;ASTEROID 研究［10］表明瑞舒伐他汀治療24個月通過降低LDL-C同時升高HDL-C進一步降低了冠狀動脈內超聲評估的冠狀動脈狹窄程度;在無心血管疾病、LDL-C正常但hsCRP升高的患者中使用瑞舒伐他汀20mg/d可以使心血管死亡、心肌梗死及腦卒中等首要終點降低44%［11］;JUPITER 研究［12，13］顯示在 LDL-C＜130mg/dL 而 hsCRP≥2.0mg/L的健康人群口服瑞舒伐他汀20mg/d可使致死性和非致死性卒中降低48%，缺血性卒中降低51%，且女性患者服用他汀與男性一樣顯著降低了心血管事件。METEOR研究［14，15］則顯示瑞舒伐他汀40mg/d可降低hsCRP，且該效應獨立于LDL-C之外，且在亞臨床動脈粥樣硬化低?；颊邞萌鹗娣ニ】山档皖i動脈IMT。本研究結果表明，瑞舒伐他汀應用6個月后TC、LDL-C和TG分別降低27.0%、46.0%和34.5%，HDL-C升高37.0%;血清hsCRP和mmP-9分別下降53.5%和67.5%，顯示瑞舒伐他汀具有優(yōu)越的全面調脂和抗炎作用，與文獻報道基本一致。

ESTABLISH研究［16］表明急性冠脈綜合征患者急診冠狀動脈介入治療后服用阿托伐他汀20mg/d共6個月，明顯降低了冠狀動脈內超聲測定的斑塊體積百分比，明顯逆轉了動脈粥樣硬化斑塊。本實驗結果表明，連續(xù)性監(jiān)測預定指標顯示頸動脈粥樣硬化患者在應用瑞舒伐他汀治療1個月血清TC、LDL-C、hsCRP及MMP-9即明顯下降，2個月后TG明顯下降，3個月后HDL-C明顯升高，治療6個月后頸動脈IMT明顯降低24.8%，表明瑞舒伐他汀治療后首先發(fā)揮全面的調脂和抗炎作用并逐漸發(fā)揮抗動脈粥樣硬化和逆轉血管重構的作用，但需要觀察更長的時間和增加樣本量以進一步評估其對頸動脈IMT的影響。

綜上所述，本研究表明瑞舒伐他汀治療6個月顯示出良好的調脂和抗炎作用且具有抗動脈粥樣硬化作用。另外，觀察過程中瑞舒伐他汀治療組因轉氨酶升高退出2例(2.5%)，因皮疹退出 1 例(1.2%)，應該重視和評估藥物治療的安全性。

［1］Cohn JN，Duprez DA，Grandits GA.Arterial elasticity as part of a comprehensive assessmentof cardiovascular risk and drug treatment.Hypertension，2005，46(1):217-220.

［2］Ridker PM，Silvertown JD.Inflammation，C-reactive protein，and atherosclerosis.J Periodontol，2008，79(8):1544-1551.

［3］de Nooijer R，Verkleij CJ，von der Thüsen JH，et al.Lesional overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intraplaque hemorrhage in advanced lesions but not at earlier stages of atherogenesis.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(2):340-346.

［4］Sipahi L，Tuzcu EM，Schoenhagen P，et al.Paradoxical increase in lumen size during progression of coronary atherosclerosis:observations from the REVERSAL trial.Atherosclerosis，2006，189(1):229-235.

［5］Schoenhagen P，Tuzcu EM，Apperson-Hansen C，et al.Determinants of arterial wall remodeling during lipid-lowering therapy:serial intravascular ultrasound observations from the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering Therapy(REVERSAL)trial.Circulation，2006，113(24):2826-2834.

［6］Nakakuki T，Ito M，Iwasaki H，et al.Rho/Rho-kinase pathway contributes to C-reactive protein-induced plasminogen activator inhibitor-1 expression in endothelial cells.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25(10):2088-2093.

［7］Rouleau J.Improved outcome after acute coronary syndromes with an intensive versus standard lipid-lowering regimen:results from the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22(PROVE IT-TIMI 22)trial.Am J Med，2005，118(12A):28-35.

［8］Ray KK，Cannon CP，Cairns R，et al.Prognostic utility of apoB/Al，total cholesterol/HDL，non-HDL cholesterol，or hs-CRP as predictors of clinical risk in patients receiving statin therapy after acute coronary syndromes.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29(3):424-430.

［9］Sch?fer A，Fraccarollo D，Vogt C，et al.Improved endothelial function and reduced platelet activation by chronic HMG-CoA-reductase inhibition with rosuvastatin in rats with streptozotocin-induced diabetes mellitus.Biochem Pharmacol，2007，73(9):1367-1375.

［10］Ballantynecm，Raichlen JS，Nicholls SJ，et al.Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography:a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden.Circulation，2008，117(19):2458-2466.

［11］Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.Rosuvastation to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.N Engl J Med，2008，359(21):2195-2207.

［12］Everett BM，Glynn RJ，MacFadyen JG，et al.Rosuvastatin in the prevention of stroke among men and women with elevated levels of C-reactive protein:justification for the Use of Statins in Prevention:an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin(JUPITER).Circulation，2010，121(1):143-150.

［13］Mora S，Glynn RJ，Hsia J，et al.Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia:results from the Justification for the Use ofStatins in Prevention:An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin(JUPITER)and meta-analysis of women from primary prevention trials.Circulation，2010，121(9):1069-1077.

［14］Peters SA，Palmer MK，Grobbee DE，et al.C-reactive protein lowering with rosuvastatin in the METEOR study.J Intern Med，2010，268(2):155-161.

［15］Haddad RM，Ballantynecm.METEOR Trial reports on the effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in lowrisk individuals with subclinical atherosclerosis.Phys Sportsmed，2010，38(2):180-182.

［16］Okazaki S，Yokoyama T，Miyauchi K，et al.Early statin treatment in patientswith acute coronary syndrome:demonstration ofthe beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event:the ESTABLISH Study.Circulation，2004，110(9):1061-1068.