利多卡因及伊布利特在治療犬長(zhǎng)時(shí)間心室顫動(dòng)模型中的療效比較

劉紅臻，鐘敬泉，李景莎，蘇國(guó)英，王靜，張運(yùn)

我國(guó)每年約有544000人死于心源性猝死［1］，心室顫動(dòng)是心源性猝死的常見(jiàn)原因，直接影響復(fù)蘇的成功率。2005年歐洲心肺復(fù)蘇指南中指出，在2～3次的電擊，持續(xù)心肺復(fù)蘇后仍為心室顫動(dòng)的，應(yīng)考慮給予抗心律失常藥［2］。以往許多研究中，抗心律失常藥通常是在心肺復(fù)蘇中晚期應(yīng)用，這可能會(huì)抵消一部分抗心律失常作用。在心室顫動(dòng)心肺復(fù)蘇的早期階段應(yīng)用抗心律失常藥會(huì)不會(huì)為心肺復(fù)蘇帶來(lái)益處，值得研究。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)建立犬心室顫動(dòng)模型，在心肺復(fù)蘇早期階段應(yīng)用利多卡因或伊布利特，通過(guò)觀(guān)察血流動(dòng)力學(xué)及電生理指標(biāo)，比較兩種藥物對(duì)心肺復(fù)蘇的影響。

1 材料與方法

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與試劑:2010-06至2010-10選擇家犬30只，雌雄不限，體重14～19 kg，由山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。利多卡因:上海福達(dá)制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)為080523;依布利特:杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)為H20020586。

心室顫動(dòng)模型制作:3%戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜注麻醉，氣管插管，連接呼吸機(jī)(Newport E-100M，紐波特醫(yī)療器械有限公司，美國(guó))，在S1WV模式下調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)為:潮氣量10～15ml/kg，呼吸頻率16～20次/分，吸入氧濃度(FiO250% ～80%)，吸氣與呼氣時(shí)間比為 1∶1.5～2.0，呼氣末正壓為 5cmH2O(0.49 kPa)。將體表心電圖連于除顫器(MA0180，惠普公司，美國(guó))監(jiān)測(cè)與記錄心電圖。穿刺股動(dòng)、靜脈，將壓力導(dǎo)管分別送入主動(dòng)脈和右心房，在X線(xiàn)下確定導(dǎo)線(xiàn)位置，并連于多導(dǎo)電生理記錄儀(PowerLab系統(tǒng)，AD Instruments公司，澳大利亞)，監(jiān)測(cè)與記錄主動(dòng)脈壓力和右心房壓力。制作心室顫動(dòng)模型:將體外電刺激器火線(xiàn)端與零線(xiàn)端的導(dǎo)電針頭分別插入心前區(qū)右上方與左下方的皮下，以80 V持續(xù)刺激5秒即可成功的誘發(fā)持續(xù)心室顫動(dòng)。心室顫動(dòng)成功的標(biāo)準(zhǔn):①心電圖示心室顫動(dòng)波形;②主動(dòng)脈壓力失去波動(dòng)，降至10～20mmHg(1mmHg=0.133 kPa)以下。

實(shí)驗(yàn)分組:心室顫動(dòng)模型一旦成功建立，即撤除呼吸機(jī)，心室顫動(dòng)持續(xù)12分鐘后立即進(jìn)行2分鐘胸外按壓，實(shí)驗(yàn)中固定三人徒手按固定順序輪流按壓:每人按壓2 min，并通過(guò)POWERLAB系統(tǒng)監(jiān)測(cè)壓力波形判斷和保證按壓的效果，使頻率控制在100～120次/分，放松時(shí)胸廓恢復(fù)到正常位置，按壓/放松時(shí)間大致相等。隨即100J雙向波電除顫，仍為心室顫動(dòng)的犬隨機(jī)分為3組(每組8只)，分別給與相應(yīng)藥物:利多卡因組:利多卡因(1.5mg/kg)聯(lián)用腎上腺素(0.02mg/kg);伊布利特組:伊布利特(0.01mg/kg)聯(lián)用腎上腺素(0.02mg/kg);對(duì)照組:只應(yīng)用腎上腺素(0.02mg/kg)。用藥時(shí)胸外按壓不間斷，每2分鐘的心肺復(fù)蘇后進(jìn)行1次電除顫，除顫能量均為150 J，如心室顫動(dòng)持續(xù)存在，上述劑量的藥物每5分鐘重復(fù)用1次，如此周而復(fù)始。終點(diǎn)事件為達(dá)到自主循環(huán)恢復(fù)(主動(dòng)脈收縮壓≥80mmHg，持續(xù)時(shí)間≥1 min［3］)。

血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo):實(shí)驗(yàn)過(guò)程中監(jiān)測(cè)與記錄主動(dòng)脈收縮壓與舒張壓及右心房收縮壓與舒張壓，心肺復(fù)蘇過(guò)程時(shí)的冠狀動(dòng)脈灌注壓等于主動(dòng)脈舒張壓減右心房舒張壓。分別統(tǒng)計(jì)用藥2 min、4 min、6 min、8 min、10 min后的冠狀動(dòng)脈灌注壓以及達(dá)到自主循環(huán)恢復(fù)后的主動(dòng)脈平均壓、右心房平均壓及冠狀動(dòng)脈灌注壓。

電生理指標(biāo):記錄基礎(chǔ)狀態(tài)及成功心肺復(fù)蘇后動(dòng)物的QT間期，心率和R-R間期。用Bazett’s公式計(jì)算出校正的QT間期(QTc)。

2 結(jié)果

三組動(dòng)物基礎(chǔ)狀態(tài)下各個(gè)參數(shù)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

表1 三組動(dòng)物基礎(chǔ)狀態(tài)下各參數(shù)指標(biāo)(n=8，)

表1 三組動(dòng)物基礎(chǔ)狀態(tài)下各參數(shù)指標(biāo)(n=8，)

注:1mmHg=0.133 kPa

?

用藥后第8 min、第10 min，利多卡因組及伊布利特組動(dòng)物的冠狀動(dòng)脈灌注壓高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余各時(shí)間點(diǎn)的冠狀動(dòng)脈灌注壓3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

表2 三組動(dòng)物用藥后冠狀動(dòng)脈灌注壓的比較(n=8，)

表2 三組動(dòng)物用藥后冠狀動(dòng)脈灌注壓的比較(n=8，)

注:與對(duì)照組比較 *P＜0.05。余注見(jiàn)表1

?

利多卡因組、伊布利特組和對(duì)照組動(dòng)物達(dá)到自主循環(huán)恢復(fù)的數(shù)量分別為6只、6只、5只。利多卡因組及對(duì)照組動(dòng)物的QTc明顯低于伊布利特組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。利多卡因組及伊布利特組動(dòng)物的主動(dòng)脈平均壓、冠狀動(dòng)脈灌注壓均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且利多卡因組及伊布利特組動(dòng)物的除顫能量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。三組動(dòng)物的右心房平均壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表3)。

表3 三組動(dòng)物自主循環(huán)恢復(fù)后各參數(shù)指標(biāo)的比較()

表3 三組動(dòng)物自主循環(huán)恢復(fù)后各參數(shù)指標(biāo)的比較()

注:與對(duì)照組比較*P＜0.05;與伊布利特組比較△P＜0.05。余注見(jiàn)表1

自主循環(huán)恢復(fù)后參數(shù) 對(duì)照組(n=5)利多卡因組(n=6)伊布利特組(n=6)176±22 172±16 169±25校正的QT間期(ms) 331±42△ 351±35△ 442±52主動(dòng)脈平均壓(mmHg) 56.9±9.6 86.1±11.5* 88.2±14.8*右心房平均壓(mmHg) 22.3±10.7 30.7±10.1 33.2±12.3冠狀動(dòng)脈灌注壓(mmHg)33.3±8.2 55.7±11.8* 54.9±12.9*除顫能量(J) 500±125 270±122* 295±113心率(次/分)*

3 討論

心室顫動(dòng)時(shí)及時(shí)應(yīng)用抗心律失常藥對(duì)穩(wěn)定心電起重要作用。傳統(tǒng)抗心律失常藥利多卡因起效快，用法簡(jiǎn)單，臨床上可用于無(wú)脈搏、對(duì)電復(fù)律和腎上腺素治療無(wú)效的室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)［4］。利多卡因通常不影響心肌收縮力、動(dòng)脈血壓。利多卡因?qū)π呐K的直接作用是抑制Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流，通過(guò)降低4相除極速率而提高閾電位，從而提高致顫閾值。心室顫動(dòng)發(fā)生時(shí)部分心肌缺血，導(dǎo)致缺血區(qū)和正常心肌之間動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間不均一，利多卡因可以減少這種不均一性，并且可以延長(zhǎng)缺血組織的傳導(dǎo)時(shí)間和不應(yīng)期，使得折返波不易形成，心室顫動(dòng)也就不能維持下去。

伊布利特屬于Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥，對(duì)多種離子通道有作用。伊布利特通過(guò)抑制復(fù)極時(shí)K+外向電流、促進(jìn)平臺(tái)期緩慢內(nèi)向Na+電流及Ca2+電流，可延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)限、QT間期及有效不應(yīng)期，從而發(fā)揮抗心律失常的作用。Wood等［5］對(duì)一組55例冠狀動(dòng)脈疾病患者的電生理研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用伊布利特后有44%的患者不能再次誘發(fā)出單行型室性心動(dòng)過(guò)速，并且發(fā)現(xiàn)心室肌的有效不應(yīng)期、QTc和心室單相動(dòng)作電位時(shí)程均延長(zhǎng)。Buchanan等［6］的研究也證實(shí)在狗的心肌梗死模型上伊布利特抑制心室顫動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生，并且可以降低除顫閾值。同利多卡因一樣，伊布利特起效快，各種動(dòng)物模型及臨床研究均表明，伊布利特對(duì)心率、血壓及其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯影響［7］，無(wú)明顯負(fù)性肌力作用，不會(huì)加重心力衰竭。Stambler等［8］對(duì)一組左心室射血分?jǐn)?shù)＜0.35的患者靜脈注射伊布利特，結(jié)果顯示，患者的心輸出量，平均動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓與對(duì)照組相比無(wú)明顯改變。

冠狀動(dòng)脈灌注壓與心肌血流量，自主循環(huán)恢復(fù)，24小時(shí)出院率呈正相關(guān)。復(fù)蘇中如果有動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)，則應(yīng)最大限度提高動(dòng)脈舒張壓以提高冠狀動(dòng)脈灌注壓。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，在無(wú)冠狀動(dòng)脈疾病的前提下，冠狀動(dòng)脈灌注壓達(dá)到15～20mmHg預(yù)示著能夠達(dá)到自主循環(huán)恢復(fù)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利多卡因及伊布利特組動(dòng)物達(dá)到自主循環(huán)恢復(fù)時(shí)的平均動(dòng)脈壓及冠狀動(dòng)脈灌注壓明顯高于對(duì)照組，推測(cè)導(dǎo)致該結(jié)果的原因是伊布利特及利多卡因能夠很好的穩(wěn)定心電活動(dòng)，使得心肌的電—機(jī)械耦聯(lián)趨于規(guī)則，從而使血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定。Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物是否發(fā)揮作用，QT間期延長(zhǎng)是一個(gè)重要表現(xiàn)。伊布利特組動(dòng)物的QT間期延長(zhǎng)，表明伊布利特正在發(fā)揮著抗心律失常作用。但QT間期過(guò)度延長(zhǎng)是發(fā)生惡性心律失常如多形性室性心動(dòng)過(guò)速的一個(gè)危險(xiǎn)因素，應(yīng)該密切觀(guān)察QT間期變化，使其維持在安全范圍之內(nèi)。

本實(shí)驗(yàn)也存在著不足:首先，實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物是健康的成年犬，與臨床上通常的病理狀態(tài)不盡相同;其次，只是以自主循環(huán)恢復(fù)為實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，沒(méi)有研究生存率是否存在差異;最后，本實(shí)驗(yàn)采用的是電擊誘發(fā)心室顫動(dòng)的動(dòng)物模型，是否適合臨床上常見(jiàn)的缺血性誘因，有待于進(jìn)一步的研究和論證。

［1］Hua W，Zhang LF，Wu YF，et al.Incidence of sudden Cardiac Death in China:Analysis of 4 Regional Populations.J Am Coll Cardiol，2009，54:1110-1118.

［2］International Liaison Committee on Resuscitation.2005 International consensus on cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science with treatment recommendations.Resuscitation，2005，67:181-341.

［3］James J，Clifton W，Lawrence D.Ventricular fibrillation scaling exponent can guide timing of defibrillation and other therapies.Circulation，2004，109:926-931.

［4］蔣文平.心律失常藥物治療的點(diǎn)評(píng).中國(guó)心臟起搏與電生理雜志，2005，19(4):243-245.

［5］Wood MA，Stambler BS，Ellenbogen KA，et al.Suppression of inducible ventricular tachycardia by ibutilide in patients with coronary artery disease.Ibutilide Investigators.Am Heart J，1998，135(6 Ptl):1048-1054.

［6］Buchanan LV，Kabell G，Turcotte UM，et al.Effects of ibutilide on spontaneous and induced ventricular arrhythmias in 24-hour canine myocardial infarction:a comparative study with sotalol and encainide.J Cardiovasc Pharmacol，1992，19:2556-2563.

［7］Matks TA，Terry RD.Developmental toxicity of ibutilide fumarate in rats.Teratology，1994，49:406.

［8］Stambler BS，Wood MA，Ellenbogen KA，et al.Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversion of atrial flutter or fibrillation.Circulation，1996，94:1613-1621.