乙酰甲喹性質(zhì)、毒性與替代藥物

劉桂蘭，夏雪林，仝玉慧，劉愛玲

(1.瑞普(天津)生物藥業(yè)有限公司，天津 300300;2.河南省濮陽市華龍區(qū)動物衛(wèi)生監(jiān)督所，河南濮陽 457001)

乙酰甲喹(Maquindox)又名痢菌凈，是中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院中獸醫(yī)研究所研制的化學(xué)合成抗菌藥，1992年被農(nóng)業(yè)部收載入《中華人民共和國獸藥規(guī)范》一部［1］，國內(nèi)使用范圍迅速擴大。據(jù)農(nóng)業(yè)部官方統(tǒng)計，2009年乙酰甲喹原料的年生產(chǎn)能力是2 335 440 kg［2］。截止 2010 年 12 月，農(nóng)業(yè)部共批準504個乙酰甲喹注射液、356個乙酰甲喹粉、41個乙酰甲喹片、36個乙酰甲喹可溶性粉等涉及乙酰甲喹的964個文號。乙酰甲喹具有廣譜抗菌活性和較強的體內(nèi)外抗菌活性，獸醫(yī)臨床上主要用于治療豬痢疾及畜禽消化道細菌感染。但因其廣泛的不良反應(yīng)報道［3－5］，考慮到對畜禽使用的安全性，2010年12月15日農(nóng)業(yè)部發(fā)布的1506號公告中，禁止乙酰甲喹擦劑、可溶性粉、粉劑、溶液劑等的使用。研究乙酰甲喹的替代藥物，對綜合預(yù)防畜禽消化道細菌感染性疾病的發(fā)生很重要。

1 乙酰甲喹的理化性質(zhì)

乙酰甲喹化學(xué)名稱為3－甲基－2－乙?；璑－1，4－二氧喹噁啉，成品為鮮黃色結(jié)晶或黃色粉末，無臭、味微苦，遇光色漸變深，在丙酮、氯仿和苯中溶解，在水、甲醇、乙醚和石油醚中微溶。乙酰甲喹的熔點為153～158℃，熔融時，同時分解。

乙酰甲喹主要抑制菌體的脫氧核糖核酸(DNA)合成，對多數(shù)細菌尤其是革蘭氏陰性菌有較強的抑制作用，特別對多殺性巴氏桿菌、大腸桿菌、沙門氏桿菌、李氏桿菌的抑菌作用更強，對密螺旋體也有效。獸醫(yī)臨床主要用于禽巴氏桿菌病、雛雞白痢、豬痢疾、仔豬下痢、犢牛腹瀉、犢牛副傷寒及禽霍亂、雛雞白痢等，且復(fù)發(fā)率低，因此在臨床獸醫(yī)上得到了廣泛應(yīng)用。

2 乙酰甲喹的藥動學(xué)、毒性和控制方法

2.1 乙酰甲喹的藥動學(xué)研究 乙酰甲喹無論口服或注射給藥均吸收良好，體內(nèi)代謝較快，大多以代謝物的形式排出體外。張嘉慧等選取10周齡石歧黃雞，按5 mg/kg體重給藥，每天2次，連續(xù)給藥7 d，試驗結(jié)果表明，乙酰甲喹在雞體內(nèi)的藥動學(xué)特征是:藥物在雞體內(nèi)分布廣泛，尤其是血漿和心臟濃度最高。藥物在各組織中的消除緩慢，肝臟是消除最慢的組織，其次是腎臟［6］。乙酰甲喹在雞體內(nèi)的主要藥動學(xué)參數(shù)見表1所示。

綿羊靜脈注射乙酰甲喹(7 mg/kg)后，其藥代動力學(xué)動學(xué)配置符合無吸收因素一室模型特征，乙酰甲喹在綿羊體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)見表1，顯示乙酰甲喹在綿羊體內(nèi)分布較廣泛，消除較快［7］。有關(guān)資料報道，乙酰甲喹在豬體內(nèi)約10 min就分布于全身各組織，體內(nèi)消除快，半衰期約為2 h［8］。

2.2 濫用乙酰甲喹中毒非常普遍 乙酰甲喹由于價格低廉，對大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴氏桿菌病等都有較好的治療作用，故在畜禽生產(chǎn)中極易被濫用。因養(yǎng)殖戶對此藥缺乏正確的認識，以及獸藥生產(chǎn)廠家對含有乙酰甲喹的產(chǎn)品缺乏明顯標(biāo)示等原因，導(dǎo)致使用中經(jīng)常發(fā)生乙酰甲喹中毒［9－10］。

據(jù)統(tǒng)計，乙酰甲喹中毒病在雞的病例中所占比重較大，造成的死亡率有時達20% ～40%，有的甚至90%以上，且雞日齡越小對乙酰甲喹越敏感，帶來的損失也就越大。對于雞而言，乙酰甲喹中毒因為是蓄積中毒，中毒前期表現(xiàn)的癥狀不是很明顯，一旦出現(xiàn)死亡后往往雞群死亡率非常高，有不少雞群甚至全軍覆沒。雞發(fā)生乙酰甲喹中毒時，表現(xiàn)為體溫下降，拒食，消瘦，呆滯及排黃白色或黃綠色稀便，羽毛蓬松無光，喙、爪及面部發(fā)紺。剖檢消化道有彌漫性小出血點，腺胃糜爛、出血、陳舊性壞死，腺胃肌胃交界處出現(xiàn)陳舊性潰瘍面、黑褐色，有時見腎臟腫脹，全身脫水，其他臟器無明顯眼觀變化;禽水溶液口服尤其敏感，其毒性物質(zhì)主要損害機體的造血系統(tǒng)而引起中毒。

2.3 乙酰甲喹中毒引起的免疫性能變化 王福軍等［11］深入研究了乙酰甲喹中毒雞免疫器官超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量和總抗氧化能力(T－AOC)的變化。試驗結(jié)果顯示，乙酰甲喹可引起脾臟、胸腺、法氏囊和血清中SOD、T－AOC下降和MDA含量增加。SOD活性的下降表明機體受到了氧自由基的攻擊，而血清內(nèi)該酶活性的下降，則進一步表明了整個機體受到超氧游離基的攻擊造成了細胞損傷。MDA、T－AOC含量在試驗中均呈升高趨勢，表明動物機體在毒物進入機體后抗氧化能力降低，發(fā)生了脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，得出乙酰甲喹進入機體后可通過改變酶與非酶系統(tǒng)的抗氧化能力，使機體的氧化與抗氧化平衡發(fā)生改變，導(dǎo)致組織氧化損傷的發(fā)生，氧化脅迫是其對免疫器官毒性作用的重要機制之一。

2.4 乙酰甲喹中毒的防制策略 預(yù)防乙酰甲喹中毒的關(guān)鍵是不超量和不超時使用。豬、牛建議用量5～10 mg/kg體重，2次/d，連用3 d，拌料口服或肌肉注射。高于治療量約3～4倍或正常飼喂時間超過5 d，可致不同程度的中毒或死亡，因此要嚴格按規(guī)定的劑量及用藥時間使用乙酰甲喹。

3 有潛力的綜合防治腸道疾病的方法

在動物生產(chǎn)中，腸道感染是危害畜禽健康的最常見疾病之一，臨床治療上通常使用抗生素類藥物對這類疾病進行控制，但是抗生素會增加致病菌的耐藥性而使腹瀉癥狀更加嚴重，因此盡量減少抗生素的使用，控制耐藥性的產(chǎn)生，保護人類健康，是一個全球綠色生態(tài)的趨勢，從免疫、營養(yǎng)、微生態(tài)調(diào)理等方向進行預(yù)防和控制腸道疾病是最為有效的，下面談一談最有潛力的幾個解決途徑。

3.1 腐植酸飼料的推廣開發(fā) 腐植酸是動、植物的殘骸經(jīng)過微生物的分解和轉(zhuǎn)化、以及地球物理化學(xué)的一系列過程造成和積累起來的一類大分子有機弱酸混合物，它們是由大小不同、結(jié)構(gòu)組成不一的羧基芳香酸等組成的化合物，廣泛分布于土壤、堆肥、廄肥、草炭以及埋藏較淺的風(fēng)化煤、褐煤、碳質(zhì)巖中。礦源腐植酸用作飼料添加劑和畜禽醫(yī)療已有多年歷史，它具有消炎、止血、收斂、調(diào)節(jié)腸道功能、提高免疫力，對多種疾病有防治作用。試驗已經(jīng)證明，腐植酸可刺激胃壁黏膜，增加胃液分泌，從而增加食欲;促進腸管蠕動，提高消化吸收率［12］;腐植酸鈉可以激活己糖激酶，促進葡萄糖在畜禽機體的吸收和利用［13］。蔣安文等［14］在蛋雞、豬中添喂腐植酸鈣腐植酸鈉，對蛋雞而言，添加腐植酸組的飼料轉(zhuǎn)化率高、蛋料比、肉料比明顯低于對照組，且蛋殼增厚，破損率低;對豬而言，同對照組相比，試驗組增重率分別高出67.9% ～70%。沈朝雄［15］在仔豬飼料中添加腐植酸后，試驗組增重比對照組提高了21.8%(P ＜0.01)，飼料利用率提高了8.48%(P＜0.05)，試驗組比對照組仔豬腹瀉率少。

通過對新中國成立以來廣告語言文字政策的梳理，以及對廣告語用存在問題的分析，我們發(fā)現(xiàn)，盡管國家出臺了大量語言文字法律、法規(guī)和相關(guān)規(guī)劃，但是社會語用中存在的違規(guī)現(xiàn)象并沒有明顯減少。這促使我們思考，究竟應(yīng)該采取怎樣的舉措，才能有效落實語言文字政策，提高語言文字運用的成效。

3.2 中藥 中草藥具有促進畜禽生長和保健作用，并因其毒副作用小、無殘留、無耐藥性的獨特優(yōu)勢愈來愈被我國畜牧工作者所重視。《中華人民共和國獸藥典》(2005年版)收錄了十幾個具有腸道調(diào)理作用的中成藥，典型的有止痢散、四黃止痢散和顆粒、白龍散、魚腥草注射液、穿心蓮注射液、通腸芍藥散等。

陳虹［16］試測定了12種中草藥水提物對8種畜禽腸道病原菌的抑菌直徑和最小抑菌濃度(MIC)，結(jié)果表明:五倍子和訶子對大腸桿菌MIC為62.5 mg/mL，黃芩、石榴皮、黃連和艾葉對大腸桿菌的MIC 為7.8 ～31.25 mg/mL，黃芩對鼠傷寒沙門菌的MIC為15.6 mg/mL;五倍子和訶子分別與烏梅、大黃、黃柏有明顯配伍增效作用，五倍子與黃連、黃芩與大黃配伍有明顯的增效作用。李志強等［17］研究表明，復(fù)方中草藥有效成分提取物能有效抑制大腸桿菌、沙門氏菌、變形桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、枯草芽孢桿菌等多種腸道致病菌，并且促進胃腸道雙歧桿菌、乳桿菌、乳鏈球菌、擬桿菌、消化球菌等有益菌的增殖，從而調(diào)整仔豬胃腸道內(nèi)微生物區(qū)系平衡，起到防治腹瀉的作用。

基于臨床中草藥對腸道的試驗結(jié)果，不同單位申報了涉及腸道方面的中藥組方專利，對畜禽腸道疾病中藥應(yīng)用提供了豐富的資源。典型的專利見下表2所示。

表2 對畜禽腸道有效的中西藥專利情況

動物性食品的安全性越來越引起社會的關(guān)注，用中草藥取代傳統(tǒng)抗生素防治畜禽疾病有著廣闊的前景。

3.3 微生態(tài) 畜禽腸道菌是長期進化過程中形成的，并與畜禽保持相對平衡狀態(tài)，對畜禽的生長發(fā)育和抵抗疾病具有重要意義，畜禽腸道菌群一旦平衡失調(diào)，便會出現(xiàn)生產(chǎn)性能下降或發(fā)生疾病。正常情況下，動物腸道內(nèi)的優(yōu)勢種群為厭氧菌，占99%以上，而需氧菌和兼性厭氧菌只占1%。使用微生態(tài)制劑，可以平衡厭氧菌和需氧菌的比例，迅速補充有益菌群，恢復(fù)菌群腸道健康。

飼喂乳酸菌能使仔豬腸道中優(yōu)勢有益菌群種類及數(shù)量顯著增加，病原性大腸桿菌的數(shù)量顯著下降，由斷奶應(yīng)激引起的仔豬腹瀉可受到良好的控制［18］，并且停飼益生菌后，該菌株仍能在仔豬腸道中大量存活3～6天;由于育肥豬的消化道菌群比仔豬相對穩(wěn)定，飼喂乳酸菌后，育肥豬腸道中優(yōu)勢有益菌群種類及數(shù)量并無顯著變化，但腸道病原性大腸桿菌的數(shù)量與代謝都受到了明顯抑制［19］。戴兆來等［20］從健康仔豬腸道分離到4株產(chǎn)酸、抑菌能力強的乳酸菌，以此作為益生菌飼喂斷奶仔豬后發(fā)現(xiàn)斷奶應(yīng)激引起的仔豬腹瀉受到了良好控制，同時仔豬體增重和飼料轉(zhuǎn)化率都有提高。

3.4 寡糖 早在20世紀60年代人們就發(fā)現(xiàn)寡糖具有增強動物免疫力的作用，隨著研究的深入，人們還發(fā)現(xiàn)寡糖能選擇性地刺激腸道有益菌的繁殖，抑制有害菌的生長。多糖和寡糖及其衍生物將會成為提升動物源性產(chǎn)品品質(zhì)的重要飼料添加劑［21］。

功能性寡糖作為非消化性低聚搪，是一種具有益生素活性的新型飼料添加劑，目前研究應(yīng)用較多的有果寡糖、甘露寡糖、低聚木糖、低聚殼寡糖等。由于單胃動物腸道內(nèi)沒有水解這類物質(zhì)的酶，功能性寡糖可以一直到達消化道下部而被雙歧桿菌等有益菌利用，使有益菌大量繁殖;同時寡糖產(chǎn)生的酸性物質(zhì)可降低整個腸道的pH值，從而抑制有害菌(如沙門氏菌)的生長，提高動物的抗病力，功能性寡糖還可與許多病原菌細胞壁上的外源凝集素結(jié)合，使病原菌不能吸附到腸壁上，而功能性寡糖本身又有不被消化道內(nèi)源酶分解，因此，功能性寡糖可吸附病原菌并促使其排出體外，從而有效地減少腹瀉等消化道疾?。?2］。

3.5 酶制劑 將酶添加到飼料中提高飼料營養(yǎng)價值和畜禽生產(chǎn)性能的設(shè)想和實踐，已有半個多世紀的歷史。酶制劑既能提高飼料的消化率、利用率及畜禽和魚類的生產(chǎn)性能，又能減少畜禽排泄物中氮和磷的排泄量。構(gòu)成植物細胞壁的非淀粉多糖物質(zhì)能夠結(jié)合大量的水，增加了消化道食糜的黏度，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)和內(nèi)源酶難以擴散，這不僅降低了蛋白質(zhì)、淀粉等營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，而且也使畜禽產(chǎn)生黏糞現(xiàn)象。飼料中添加非淀粉多糖酶制劑可降低食糜的黏稠度，縮小胰臟和胃腸道的體積，減少糞便量，降低氮的排出率，提高畜禽的生產(chǎn)性能，這在臨床和試驗中已經(jīng)得到了廣泛證實［23－24］。

上述解決方案不僅僅是替代乙酰甲喹，更是優(yōu)選的治療腸炎等腸道疾病的預(yù)防和控制策略，對綠色養(yǎng)殖的推廣有重要意義。

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