任紅旗綜述 何慈江審校

·血液凈化·

透析中高血壓的發(fā)病機制及干預措施

任紅旗1綜述 何慈江2審校

透析中高血壓發(fā)病率為5%～15%，與透析患者預后密切相關。透析中高血壓發(fā)病機制、治療策略目前尚不明確，可能的發(fā)病機制包括細胞外液容量負荷、心輸血量增加、電解質紊亂（尤其是鈉離子）、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、交感神經系統(tǒng)過度活躍及內皮細胞功能不全等。主要治療方案包括控制容量、減少鈉的攝入、降低交感神經系統(tǒng)活性及減少內皮素的水平等。

透析中高血壓 發(fā)病機制 治療進展

透析中高血壓常發(fā)生于透析間期高血壓患者，無高血壓的患者亦可能發(fā)生。迄今，透析中高血壓的定義仍未明確，有作者將其定義為透析中或透析結束時平均動脈壓升高≥15 mmHg［1-3］，或透析第2～3小時脫水后血壓升高［4，5］，或透析后收縮壓較透析前升高10 mmHg［6］。

透析中高血壓發(fā)生率為5%～15%［2］。在2007年Crit-line血液透析監(jiān)護儀透析中監(jiān)測優(yōu)點研究（CLIMB）中，Inrig等［6］報道的發(fā)生率為13.2%；在美國腎臟病數據系統(tǒng)（USRDS）報道的發(fā)生率為12%左右［7］。

透析中高血壓與透析患者的預后密切相關。Inrig等［6］比較了 3次透析過程中血壓升高10 mmHg和降低10 mmHg的患者發(fā)現，前組患者年齡偏大且體重較低，降壓藥物劑量大，血清肌酐、血磷及白蛋白水平低，其住院率及死亡率是后者的2倍。DMMS系列研究發(fā)現透析中血壓升高患者兩年全因死亡率高于總體透析患者全因死亡率（37.1% vs32.6%）［7］。

透析中高血壓的發(fā)病機制復雜，治療難度較大，并影響患者預后。本文就透析中高血壓的發(fā)病機制及治療方案作一簡述。

發(fā)病機制

容量超負荷 容量超負荷是透析中高血壓的重要原因之一［3，8］，尤其是透析過程中細胞外液增多引起心輸出量增加。Cirit等［4］研究發(fā)現，7例患者盡管透析中超濾脫水，但血壓反而進一步升高，心臟明顯擴大。經反復大量超濾脫水降低干體重，這些患者在未使用降壓藥情況下血壓完全或部分降至正常，且超聲心動圖檢查證實心功能有所改善。作者認為透析中增加脫水但血壓反而升高的情況主要與這些患者體內液體過多、心臟擴張有關，需要增強超濾。

Cirit等［4］研究發(fā)現6例透析中高血壓患者對降壓藥無任何反應，超聲心動圖檢查發(fā)現經適度超濾后心臟收縮功能有所改善，但平均動脈壓和心臟指數增加，如繼續(xù)增加超濾，血壓恢復正常，心臟指數改善。上述變化機制可由心室功能曲線（Frankstarling曲線）解釋，推測這些患者的心臟功能狀態(tài)起初處于Frank-Starling曲線的升支，隨著容量負荷減輕，心室舒張末期壓力下降，心肌收縮力增強，心輸出量增加，使血壓上升；經充分透析或適量脫水，心室舒張末壓持續(xù)下降，沿曲線左移，逐步過渡至降支，心輸出量及血壓逐漸恢復正常（圖1）［9］。

圖1 超濾時，Frank-Starling曲線上1移至2，左心室舒張末容量降低，但心搏量增加超濾進一步增多時，Frank-Starling曲線上2移至3，心搏量下降，血壓降至正常

上述兩項研究發(fā)現透析超濾脫水后出現高血壓看似矛盾，實際上仍與患者體內液體增加、心臟擴張有關，經過充分透析脫水、降低干體重后，患者血壓恢復正常。然而，Battle等［10］發(fā)現透析中高血壓與延遲出現的透析后低血壓密切相關。因此，當透析中過度超濾脫水時，門診透析患者必須嚴密監(jiān)測血壓，以防體位性低血壓。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活 透析中高血壓另一個可能機制是超濾脫水使外周血容量減少，RAAS激活，腎素、血管緊張素Ⅱ分泌過多引起血管阻力增加和血壓升高。超濾引起腎素過度分泌，其機制與雙側腎切除患者類似，然而雙側腎切除患者很少發(fā)生透析中高血壓。早在20世紀60～70年代就有研究發(fā)現血液透析（HD）患者雙腎切除后僅在水、鈉超負荷時才會發(fā)生高血壓；降低患者干體重，可使透析中及透析間期血壓得以控制。這些研究結果進一步支持容量負荷是透析中及透析間期高血壓的重要始發(fā)因素。

2006年，Chou等［3］對比了30例易發(fā)生透析中高血壓的患者及30例年齡與性別匹配的對照組發(fā)現，前組患者透析前、后血漿腎素濃度基本相似，而對照組血漿腎素濃度卻明顯升高。以此推測RAAS激活似乎不是透析中高血壓發(fā)病的主要原因。遺憾的是，該研究并未評價透析中鈉平衡，因為透析中鈉平衡可以解釋為何透析中高血壓患者透析后血漿腎素濃度比對照組濃度低。

交感神經活躍 慢性腎臟?。–KD）患者體內交感神經常過度活躍，血漿兒茶酚胺濃度升高（可能為腎臟對兒茶酚胺清除率減少所致）。在外周神經中使用微小神經照相術直接評估交感神經活性發(fā)現，腎切除后符合CKD診斷標準患者交感神經過度活躍，表明有病變的腎臟傳入信號引起交感神經活躍［11］。

由于透析中高血壓與每搏輸出量增加及外周血管收縮有關，表明交感神經過度活躍可能在其發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。Chou等［3］研究發(fā)現，透析后對照組患者血漿去甲腎上腺素水平明顯高于易發(fā)生透析中高血壓患者。盡管目前缺乏循證醫(yī)學證據，Locatelli等［2］認為當使用其他降壓藥物降壓效果不佳時，可用β受體阻滯劑來治療透析中高血壓。

電解質改變 糾正電解質紊亂是透析治療的重要目的之一。HD過程中血清鈉、鉀、鈣水平的變化均可影響心肌收縮力和外周血管阻力，與血壓調控密切相關。

鈉離子 透析中鈉離子被清除，透析間期鈉離子積聚，通過個體化調節(jié)透析液中鈉離子濃度可達鈉平衡，穩(wěn)定透析末血漿鈉離子濃度，使透析中超濾量與透析間期體重增長相等［12］。

遺憾的是，單室鈉動力學模型必須監(jiān)測透析前血漿鈉離子濃度，不能在透析中常規(guī)使用?？勺冣c透析的心血管穩(wěn)定性優(yōu)于標準HD，但常導致透析末血漿鈉離子濃度增加、透析前體重增加和血壓增加等。許多研究在評價不同的透析鈉模式對心血管穩(wěn)定性的影響時都未考慮鈉平衡，事實上，很多鈉模式對透析穩(wěn)定性的改善源自正性鈉平衡，即鈉從透析液向血液中彌散造成鈉負荷增加。鈉傳導動力學模型可在線測量離子清除率，能夠清除透析間期積聚的鈉離子并且改善心血管穩(wěn)定性［13］。

一些患者從干體重降低、細胞外容量降至正常到血壓明顯改善往往需要數周甚至數月時間，被稱作“滯后現象”，定義為在細胞外液容量正常之后發(fā)生低血壓。洋地黃類藥物，鈉-鉀三磷酸腺苷（ATP）酶抑制劑和一氧化氮（NO）合成酶抑制劑等物質，在HD患者中產生過多并在體內積聚，可能是導致“滯后現象”的原因之一［14］。因此需要密切監(jiān)測血壓與細胞內鈉離子濃度變化的關系。

鉀離子 HD過程中鉀離子變化與血壓變化有一定關系，低鉀血癥可加重自主神經功能紊亂、改變心肌細胞收縮力。盡管低鉀血癥能直接引起血管收縮，但并不支持低鉀透析液引起透析中高血壓。Dolson等［15］研究了不同鉀離子濃度（1 mmol/L，2 mmol/L及3 mmol/L）透析液對血壓的影響發(fā)現，三組患者透析過程中血壓均降低，但是在HD結束后1h前兩組患者血壓明顯升高，而第三組患者血壓未升高，表明低鉀透析液導致低鉀血癥可能會引起透析后血壓反跳性升高。

但Chou等［3］研究發(fā)現透析中高血壓與透析液中鉀離子濃度并無內在聯(lián)系，透析中有或無高血壓患者血液透析前、后血漿中鉀離子濃度并無明顯差異。因此，血鉀水平可能并不是導致透析中高血壓的重要因素，但透析中血漿鉀離子濃度下降過快是引起心律失常最重要的原因。

鈣離子 鈣離子對血管平滑肌細胞和心肌細胞收縮中至關重要，血清鈣離子濃度通過改變心肌細胞收縮性和血管反應性，影響透析患者血流動力學。

無論患者心功能正常與否，低鈣（鈣離子濃度1.25 mmol/L）透析中血壓下降比高鈣（鈣離子濃度1.75 mmol/L）透析更明顯，主要由低鈣引起左心室收縮力下降所致。高鈣透析在透析中高血壓的機制仍未闡明［16-18］。盡管高鈣透析可以有效改善心功能不全患者血流動力學，但應盡量避免使用高鈣透析液，以免透析中血壓進一步升高。KDIGO指南也推薦避免使用高鈣透析液以預防心血管鈣化或無動力型骨病。Chou等［3］并未發(fā)現有或無透析中高血壓的患者透析前、后血漿游離鈣離子濃度發(fā)生了明顯改變。

內皮細胞功能不全 內皮細胞活性可能對透析中血壓變化起重要作用。HD過程中血容量改變，可引起內皮細胞釋放血管活性物質，其中最重要的是血管平滑肌舒張因子NO，非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）和血管收縮因子內皮素1（ET-1）抑制劑。

內皮細胞功能不全可導致在HD過程中血壓發(fā)生明顯變化，與內皮素和交感神經引起外周血管阻力改變有關。Raj等［19］研究了HD過程中血壓穩(wěn)定、低血壓及高血壓患者血管活性物質水平的變化，發(fā)現所有患者體內ADMA水平相似，NO水平也與HD期間血壓變化無相關性；但透析中低血壓患者透析后體內ET-1水平在較透析前降低，而在透析中高血壓的患者透析后體內ET-1水平升高。Chou等［3］研究發(fā)現與對照組相比，透析中高血壓患者體內NO、ET-1水平有一定改變，在透析末、透析中高血壓患者與對照組相比體內ET-1水平明顯升高，而NO/ET-1比下降。2008年，El-Shafey等［20］研究也發(fā)現透析中高血壓患者透析后ET-1水平明顯升高。

這些研究表明，體內NO、ADMA和ET-1之間相互作用可調控透析患者血壓及外周血管阻力，并引起透析中高血壓。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、抗氧化劑、他汀類藥物、精氨酸及阿司匹林等藥物具有改善內皮細胞功能紊亂的作用，但目前為止尚無資料顯示緩解內皮細胞功能紊亂有助改善透析中高血壓。此外，每日透析、司維拉姆和腎移植也能改善CKD患者內皮細胞功能紊亂，但是尚無大規(guī)模臨床試驗來充分證明這些干預措施的有效性［21，22］。

藥物的作用

藥物清除 透析不能清除鈣通道阻滯劑，但多數ACEI（除福辛普利外）可被清除（表1），因此透析中高血壓患者應及時調整降壓。降壓藥的清除可能會引起透析中高血壓但并非其重要原因［23］。

促紅細胞生成素（EPO） 自20年前EPO應用于臨床，透析患者高血壓發(fā)病率開始增加，可能與紅細胞比容和血液黏滯度升高，血清ET-1水平升高以及外周血管阻力增加等因素相關。然而，EPO相關透析中高血壓的確切機制目前仍未完全闡明［24，25］。

表1 血液透析對常用的降壓藥的清除率［8］

治 療

針對透析中高血壓的發(fā)病機制（表2），其治療方法包括控制容量、降低交感神經活性、降壓藥物及調整透析處方等。

容量控制 患者在透析間期必須嚴格控制水、鈉攝入，以減少透析時單位時間脫水量。此外，延長透析時間也是降低單位時間脫水量的有效方法。

表2 透析中高血壓治療及干預措施［2］

嚴格限制鹽的攝入并減少細胞外液容量能夠使高血壓透析患者血壓恢復正常。每日鈉的攝入控制在100～120 mmol左右，可減輕透析間期體重增長，使血壓下降，有效預防透析中低血壓和高血壓。Shaldon等［26］強調控制鹽的攝入（＜5 g/d），可以提高透析患者的生存率。

降低交感神經活性 α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、甲基多巴和可樂定都能抑制CKD患者中樞交感神經活性、降低血漿兒茶酚胺水平，可用于治療透析中高血壓。但α受體阻滯劑后易出現體位性低血壓，尤其是老年和糖尿病HD患者應慎用。

一項前瞻性、安慰劑對照試驗表明，卡維地洛可以增加HD合并擴張性心肌病患者兩年存活率，該研究至少證明部分HD患者體內交感神經過度活躍［2］。Locatelli等［2］認為，靜脈注射可樂定對透析中高血壓療效明顯。Zilch等［27］發(fā)現增加透析頻率可降低HD患者交感神經亢進，可能與外周血容量波動減少，交感神經激活減弱有關。合并高血壓的HD患者常伴左心室肥厚，每日低劑量HD可使外周血容量波動減少，進而控制血壓、減輕左心室肥厚。

ACEI和ARB 超濾脫水可引起RAAS激活，ACEI或ARB可對抗其作用，用于超濾脫水后高血壓未能改善的患者。卡托普利具有輕微的擴血管、降壓作用，Bazzato等［28］發(fā)現，在透析開始時服卡托普利50 mg，可預防透析中高血壓及高血壓危象。

此外，ACEI和ARB還有降低交感神經活性的作用。因透析過程中ACEI會被部分清除引起高血壓“滯后現象”，需及時調整劑量。

ET-1抑制劑 透析中高血壓患者透析后體內ET-1水平升高，ET-1受體抑制劑如阿肟生坦可能有一定療效，但在透析中安全性尚不明確。此外，非特異性ET-1抑制劑如ACEI、ARB，卡維地洛通過抑制ET-1釋放能夠改善透析中高血壓［2］。

調整透析處方 鈉清除不充分會引起容量負荷和高血壓。因此，必須制定合適的個體化透析處方以達到鈉平衡，如使用個體化治療、延長透析時間、增加透析頻次及夜間透析等，這些方法可有效地控制血壓、改善內皮細胞功能。個體化治療，即在透析期間針對每個患者或特殊患者的具體情況，使用不同的鈉和超濾模式，即根據患者的病情調整鈉離子濃度和超濾量以改善透析中心血管穩(wěn)定性，使患者享受最佳血液透析治療，并達到血壓控制良好［2，29］。

因高鈣透析液可能增加心臟收縮力和心輸出量，加重透析中高血壓，因而在透析中高血壓患者中避免使用。

小結：透析中高血壓目前仍未被廣泛認識，缺乏統(tǒng)一定義，但其在臨床上并非少見，與患者預后密切相關，增加住院率和死亡率。許多因素參與透析中高血壓，尤其是水鈉負荷、RAAS激活、交感神經過度活躍以及內皮細胞功能不全等。目前認為控制水鈉負荷和個體化治療是控制透析中高血壓的最重要手段，但還需進一步研究證實其療效。

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Pathogenesis of hypertension in the hemodialysis and intervention measures

REN Hong-qi，HE Ci-jiang
1Department of nephropathy，Xuzhou 97 Hosptial，Xuzhou，221000，China
2Division of Nephrology，Department of Medicine，Mount Sinai School of Medicine，New York，USA

Intradialytic hypertension，defined as an increase in blood pressure during or immediately after hemodialysis that results in postdialysis hypertension，has long been recognized to complicate the hemodialysis procedure，yet often is largely ignored.The prevalence of this dialytic complication is estimated to be 5%～15%in hemodialysis patients，and it seems to be associated with adverse outcomes.Themechanisms thatmight be involved in the pathogenesis of intradialytic hypertension include extracellular volume overload，increased cardiac output，changes in electrolyte levels（particularly sodium），activation of the renin-angiotensin-aldosterone system，overactivity of the sympathetic nervous system，and endothelial cell dysfunction.Themost important treatment is to offer an adequate sodium and water removal，but reducing sympathetic hyperactivity and reducing endothelin？1 levels should also be considered.

hypertension in the dialysis pathogenesis treatment progress

2011-10-11

（本文編輯 律 舟）

1江蘇徐州解放軍97醫(yī)院腎內科（徐州，221000）；

2Division of Nephrology，Department of Medicine，Mount Sinai School of Medicine，New York，USA