趙晉忠，邵華武

(1.山西農(nóng)業(yè)大學文理學院，山西 太谷 030801；2.中國科學院成都生物研究所 天然產(chǎn)物研究中心，四川 成都 610041)

在糖化學中，1，2-糖原酸酯作為重要的合成中間體，廣泛應(yīng)用于寡糖以及藥物的合成[1，2]。1，2-糖原酸酯能夠穩(wěn)定糖的六元吡喃環(huán)骨架，利于在3，4，6-位進行基團的保護和去保護。糖原酸酯在酸性條件下不穩(wěn)定，發(fā)生開環(huán)反應(yīng)并重排生成1，2-反式糖苷，利用糖原酸酯的這一特性，能夠立體選擇性地合成寡糖和制備立體專一性的糖苷[3～5]。常用的糖原酸酯開環(huán)試劑是醋酸三甲基硅酯，它具有條件溫和、不會引起其它位取代基變化的優(yōu)點，但價格昂貴、用量大，且反應(yīng)需要加熱。因此，有必要對糖原酸酯開環(huán)試劑進行優(yōu)化研究。

據(jù)報道，原酸酯常用的開環(huán)試劑是酸[6～9]，因此，作者在此以實驗室常用且價格便宜的布蘭斯特酸(HAc、TCA、HCl、TsOH、H2SO4、TFA、H3PO4)和路易斯酸(Mont.、NBS、ZnCl2)為開環(huán)試劑，首先由甘露糖制得芐基化甘露糖原酸酯(合成路線見圖1)，再以芐基化甘露糖原酸酯為底物進行開環(huán)(圖2)，從中尋找能夠快速催化芐基化甘露糖原酸酯開環(huán)的試劑。

圖1 芐基化甘露糖原酸酯的合成路線

圖2 芐基化甘露糖原酸酯的開環(huán)

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為市售分析純或化學純。

RE-2000A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；Brucker-600型核磁共振儀；BioTOF Q型質(zhì)譜儀；Perkin-Elemer-341型自動旋光儀；超聲波清洗器(40 Hz，600 W)。

1.2 方法

1.2.1 2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-溴代甘露糖(化合物Ⅱ)的合成

取2 g(11.1 mmol)葡萄糖，加20 mL冰乙酸和6.5 mL(68.8 mmol)乙酐溶解，再滴加0.2 mL HClO4，室溫反應(yīng)20 min；再加2.5 mL(33.2 mmol)乙酰溴和1.6 mL(39.9 mmol)甲醇，室溫避光反應(yīng)2 h。TLC檢測反應(yīng)完全后，加二氯甲烷稀釋，分別用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，濃縮，加乙醚重結(jié)晶，得化合物Ⅱ4.34 g，產(chǎn)率95%。

1HNMR (CDCl3，600 MHz)，δ，ppm：2.01(s，3H，COCH3)，2.08(s，3H，COCH3)，2.10(s，3H，COCH3)，2.18(s，3H，COCH3)，4.13 (m，1H，H-6)，4.25(m，1H，H-5)，4.33(dd，1H，J=12.5 Hz，4.8，H-6′)，5.37(dd，1H，J=10.3 Hz，10.1，H-3)，5.45(s，1H，H-4)，5.72(dd，1H，J=10.1 Hz，3.1，H-2)，6.30(s，1H，H-1)。

1.2.2 3，4，6-三-O-乙酰基-D-甘露糖甲基原酸酯(化合物Ⅲ)的合成

化合物Ⅱ用40 mL CH3CN溶解，加2.5 g(7.2 mmol)溴化四丁基銨、4.5 mL(100 mmol)CH3OH和4?分子篩，室溫攪拌3 h。TLC檢測反應(yīng)完全后，減壓濃縮，蒸去CH3CN，加乙醇重結(jié)晶，得化合物Ⅲ3.0 g，產(chǎn)率78.5%。

1HNMR (CDCl3，600 MHz)，δ,ppm：1.74 (s，3H，CH3)，2.05 (s，3H，COCH3)，2.07 (s，3H，COCH3)，2.12 (s，3H，COCH3)，3.28 (s，3H，CH3)，3.68 (m，1H)，4.15 (dd，1H，J=12.2 Hz，2.6)，4.24 (dd，1H，J=12.1 Hz，4.8)，4.61 (dd，1H，J=3.6 Hz，3.0)，5.15 (dd，1H，J=10.0 Hz，4.3)，5.30 (dd，1H，J=9.8 Hz，9.6)，5.49 (d，1H，J= 2.6 Hz)。

1.2.3 3，4，6-三-O-芐基-D-甘露糖甲基原酸酯(化合物Ⅳ)的合成

在250 mL二頸圓底燒瓶中，加入2.0 g(5.5 mmol)化合物Ⅲ，加2.5 mL(16.5 mmol)BnBr和25 mL四氫呋喃溶解，再加4.5 g(11.2 mmol)KOH，加熱回流5 h。TLC檢測反應(yīng)完全后，加二氯甲烷稀釋，分別用水、飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，濃縮，加乙醇重結(jié)晶，得化合物Ⅳ2.3 g，產(chǎn)率83%。

1HNMR (CDCl3，600 MHz)，δ,ppm：1.73 (s，3H，CH3)，3.28 (s，3H，CH3)，3.42 (m，1H，H-5)，3.69～3.76 (m，3H，H-4，H-6，H-6′)，3.92 (dd，1H，H-3，J=9.3 Hz，9.3)，4.40 (dd，1H，J=3.2 Hz，3.0)，4.54 (d，1H，CH2Ph，J=12.1 Hz)，4.60 (d，1H，CH2Ph，J=12.1 Hz)，4.61 (d，1H，CH2Ph，J=10.7 Hz)，4.76～4.80 (m，2H，CH2Ph)，4.89 (d，1H，CH2Ph，J=10.7 Hz)，5.34 (d，1H，H-1，J=2.4 Hz)，7.23～7.25 (m，3H)，7.29～7.34 (m，10H)，7.39 (d，2H，J=7.5 Hz)。

1.2.4 1，2-二-O-乙酰基-3，4，6-三-O-芐基-α-D-甘露糖(化合物Ⅴ)的合成

在100 mL圓底燒瓶中，加入2.0 g(4 mmol)化合物Ⅳ、10 mL冰乙酸，室溫攪拌2 h。TLC檢測反應(yīng)完全后，加二氯甲烷稀釋，分別用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，濃縮，經(jīng)硅膠柱純化，得化合物Ⅴ1.9 g，產(chǎn)率90%。

1HNMR (CDCl3，600 MHz)，δ,ppm： 2.07 (s，3H，COCH3)，2.16 (s，3H，COCH3)，3.69 (d，1H，H-6，J=10.9 Hz)，3.81 (dd，1H，H-6′，J=10.9 Hz，4.0)，3.85 (m，1H，H-5)，3.97～3.98 (m，2H，H-3，H-4)，4.50～4.53 (m，2H，CH2Ph)，4.55 (d，1H，CH2Ph，J=12.1 Hz)，4.67 (d，1H，CH2Ph，J=12.1 Hz)，4.73 (d，1H，CH2Ph，J=10.7 Hz)，4.86 (d，1H，CH2Ph，J=10.7 Hz)，5.36 (m，1H，H-2)，6.12 (d，1H，H-1，J=2.0 Hz)，7.17 (d，2H，J=7.6 Hz)，7.25～7.35 (m，13H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同酸催化芐基化甘露糖原酸酯開環(huán)的效果(表1)

從表1可以看出，布蘭斯特酸催化芐基化甘露糖原酸酯開環(huán)產(chǎn)率明顯高于路易斯酸，其中冰乙酸的催化效果最好，產(chǎn)率可達90%，且反應(yīng)耗時短，如果改用80%或50%的乙酸，開環(huán)產(chǎn)率明顯下降，這說明水對芐基化甘露糖原酸酯開環(huán)反應(yīng)影響較大。

表1 不同酸催化芐基化甘露糖原酸酯開環(huán)的效果

用冰乙酸催化芐基化葡萄糖原酸酯開環(huán)(圖3)時，產(chǎn)率降低，原因可能是由于芐基化葡萄糖原酸酯C-6位有芐基存在，使得親核試劑乙酸根從吡喃環(huán)的上方進攻C-1時存在較大的空間位阻效應(yīng)，從而造成芐基化葡萄糖原酸酯開環(huán)產(chǎn)率較低；而在芐基化甘露糖原酸酯結(jié)構(gòu)中，親核試劑乙酸根從吡喃環(huán)的下方進攻C-1時C-6位的芐基不會產(chǎn)生空間位阻效應(yīng)，因而產(chǎn)率較高。

圖3 芐基化葡萄糖原酸酯的開環(huán)

2.2 冰乙酸催化芐基化甘露糖原酸酯的開環(huán)機理

對冰乙酸催化芐基化甘露糖原酸酯的開環(huán)機理進行探討，結(jié)果見圖4。

圖4 芐基化甘露糖原酸酯的開環(huán)機理

圖4中，芐基化甘露糖原酸酯首先與H+結(jié)合，形成化合物Ⅵ，化合物Ⅵ失去一分子甲醇生成碳正離子中間體Ⅶ，碳正離子中間體Ⅶ再互變?yōu)橹虚g體Ⅷ，然后乙酸根從吡喃環(huán)的下方進攻C-1，得1，2-反式產(chǎn)物Ⅴ，如果存在其它親核試劑則可能生成副產(chǎn)物Ⅸ。

3 結(jié)論

以甘露糖為原料合成了芐基化甘露糖原酸酯，采用不同酸催化芐基化甘露糖原酸酯開環(huán)。結(jié)果表明，冰乙酸的催化效果最好，產(chǎn)率可達90%，并對冰乙酸催化芐基化甘露糖原酸酯的開環(huán)機理進行了探討，合理地解釋了用80%或50%乙酸代替冰乙酸時產(chǎn)率下降的原因，主要是水與親核試劑乙酸根形成了競爭，生成了副產(chǎn)物。

[1] Sureshkumar G，Hotha S.Propargyl 1，2-orthoesters as glycosyl donors： Stereoselective synthesis of 1，2-transglycosides and disaccharides[J].Tetrahedron Lett，2007，48(37)：6564-6568.

[2] Jayaprakash K N，Lu J，F(xiàn)raser-Reid B.Synthesis of a lipomannan component of the cell-wall complex ofMycobacteriumtuberculosisis based on Paulsen′s concept of donor/acceptor"match"[J].Angew Chem Int Ed，2005，44(36)：5894-5898.

[3] Zhu Y，Kong F.Concise and effective synthesis ofα-(1→2)-linked manno- and rhamnopyranosyl oligosaccharides and related antigenic factor 4 and dominant of antigenic factor 6[J].Syn Lett，2000，(12)：1783-1787.

[4] Wang W，Kong F.Highly regio- and stereoselective synthesis of mannose-containing oligosaccharides with acetobromo sugars as the donors and partially protected mannose derivatives as the acceptorsviasugar orthoester intermediates[J].Angew Chem Int Ed，1999，38(9)：1247-1250.

[5] Ravidà A，Liu X，Kovacs L，et al.Synthesis of glycosyl phosphates from 1，2-orthoesters and application toinsituglycosylation reactions[J].Org Lett，2006，8(9)：1815-1818.

[6] Mukhopadhyay B，F(xiàn)ield R A.A simple one-pot method for the synthesis of partially protected mono- and disaccharide building blocks using an orthoesterification-benzylation-orthoester rearrangement approach[J].Carbohydr Res，2003，338(20)：2149-2152.

[7] Cao Y，Okada Y，Yamada H.Facile and regioselective preparation of partlyO-benzylated D-glucopyranose acetatesviaacid-mediated simultaneous debenzylation-acetolysis[J].Carbohydr Res，2006，341(13): 2219-2223.

[8] Pathak A K，Pathak V，Riordan J M，et al.Synthesis of mannopyranose disaccharides as photoaffinity probes for mannosyltransferases inMycobacteriumtuberculosis[J].Carbohydr Res，2004，339(3)：683-691.

[9] Katano K，Chang P-I，Millar A，et al.Synthesis of the carbohydrate moiety of bleomycin.1，3，4，6-Tetra-O-substituted L-gulose derivatives[J].J Org Chem，1985，50(26)：5807-5815.