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      一種度他雄胺合成新工藝

      2011-07-31 01:54:12劉龍成
      中國新技術(shù)新產(chǎn)品 2011年23期
      關(guān)鍵詞:雄胺酰氯二甲苯

      劉龍成

      (重慶萬利康制藥有限公司,重慶 墊江 408302)

      引言

      度他雄胺 (Dutasteride,CAS#:164656-23-9),化學(xué)名為(5α,17β)-N-[2,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-l7β-羧酰胺,是葛蘭素史克(GSK)公司研制,2003年6月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市的一種I型和Ⅱ型兩種同工形式甾體類5α-還原酶(一種能夠?qū)⒉G酮轉(zhuǎn)化成5α-二氫睪酮的細(xì)胞內(nèi)酶)的選擇性抑制劑[1],是一種新型治療良性前列腺增生(BPH)的藥物,可減少急性尿潴留和減少BPH手術(shù)治療。較非那雄胺作用更迅速,效果更顯著,因該藥的療效確切、劑量小、副作用較低,因此受到患者的廣泛好評[2]。

      圖1.酰氯法合成度他雄胺

      3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-l7β-羧酸(代號:DT4,CAS#:104239-97-6)是合成度他雄胺的關(guān)鍵中間體,其合成工藝在我國已趨完善,其合成的收率、質(zhì)量均居世界前列,價(jià)廉易得。

      由DT4合成度他雄胺(代號:DTS),據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo),目前主要有以下幾種方法:

      1.酰氯法:文獻(xiàn)[3-5]提供的是以甲苯或直接以吡啶為溶劑,以氯化亞砜或草酰氯為酰氯化試劑,經(jīng)由 DT4-酰氯(III)與 2,5-雙三氟甲基苯胺(2,5-bis(trifluoromethyl)aniline,BTFMA) 反應(yīng)制備DTS的方法。收率分別為48%、85%與86%。

      圖2.混合酸酐法合成度他雄胺

      該方法是目前仍較好的合成方法,但本法在合成過程中及后處理中產(chǎn)生的氯化氫廢氣在工業(yè)生產(chǎn)中會嚴(yán)重腐蝕生產(chǎn)設(shè)備。

      2 混合酸酐法:文獻(xiàn)[6-8]提供的是以乙腈為溶劑,將DT4在DBU催化下與特戊酰氯或甲磺酰氯制成混合酸酐(IV或V),再與BTFMA反應(yīng)制備DTS的方法。收率70%。需要低溫(-30℃)與強(qiáng)的路易氏酸BF3-乙醚溶劑催化反應(yīng)。能耗高,工業(yè)生產(chǎn)危險(xiǎn)性大,產(chǎn)品純化較困難,不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

      3 新型中間體法:文獻(xiàn)[9]提供的是將DT4酰氯法與氨反應(yīng)制成DT4-酰胺(II),將BTFMA重氮化置換為2,5-雙三氟甲基碘代苯(VI),二者以二甲苯為溶劑,以碳酸鉀與銅粉催化,回流反應(yīng)50-60小時(shí)制備DTS的方法。收率60%。反應(yīng)時(shí)間長,能耗高,后處理復(fù)雜,不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

      圖3.新型中間體法合成度他雄胺

      本文在參考國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,利用DT4羧基的酸性,與氨直接反應(yīng)成DT4-銨鹽(I);利用羧酸銨鹽類易于脫水成酰胺的特性,將所得銨鹽直接脫水成DT4-酰胺(II);再利用酰胺催化下與BTFMA進(jìn)行胺交換反應(yīng)成功制備了度他雄胺(DTS)。反應(yīng)專屬性好,產(chǎn)品易于純化,三步反應(yīng)總收率達(dá)92%以上,純度達(dá)99.5%以上。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、IR、MS予以確認(rèn)。從根本上避免使用有害、有毒化學(xué)原料,工藝簡便、收率高、質(zhì)量好、成本低、三廢少,符合綠色化學(xué)合成要求,適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

      合成路線如下:

      2 實(shí)驗(yàn)部分

      2.1 試劑與儀器

      DT4(CAS#:104239-97-6,重慶萬利康制藥有限公司生產(chǎn),HPLC純度99.54%),20%氨水,二甲苯,乙腈,硫酸鋯(Zr(SO4)2·4H2O,CAS:7446-31-3),N,N-二甲氨基吡啶(DMAP),對甲苯磺酸(PTS·H2O),硫氰化鉀(KSCN),2,5-雙三氟甲基苯胺(BTFMA,CAS#:328-93-8),甲苯,鹽酸,片堿,無水乙醇,均為工業(yè)品。

      熔點(diǎn)儀(RY-1,毛細(xì)管法,溫度計(jì)未校正)

      HPLC(Agilent 1200 Series)

      NMR(ACF-300,溶劑:CDCl3)

      IR(Nicolet 560E.S.PFITR,KBr壓片)

      MS(VGZAB-HS,測試條件:FAB)

      2.2 合成路線

      如圖4所示.

      圖4.度他雄胺合成新工藝

      2.3 I與II的合成(成鹽反應(yīng)、脫水反應(yīng))

      于裝配有蒸餾濃縮并配好尾氣吸收裝置的潔凈1000ml反應(yīng)瓶中,投入濃度為20%的氨水600 ml、攪拌下投入50.00g DT4,緩慢升溫至80℃,保溫至反應(yīng)液由渾濁逐漸變得澄清時(shí),標(biāo)志成鹽反應(yīng)完成,再繼續(xù)升溫濃縮至大量析出并稠厚,冷卻至60℃以下,加入500ml二甲苯,改蒸餾濃縮裝置為回流分水裝置,升溫至回流,分水反應(yīng)至餾出液澄清時(shí),標(biāo)志脫水反應(yīng)完成,再繼續(xù)升溫濃縮至大量析出并稠厚。降至室溫,過濾,用100ml二甲苯分次洗凈反應(yīng)瓶再洗濾餅,濾干,60℃真空干燥至恒重,得白色I(xiàn)I結(jié)晶物49.62 g,收率99.54% (重量收率99.24%),HPLC純度99.45%(HPLC歸一法),不需精制,直接投入胺交換反應(yīng)。

      2.4 度他雄胺的合成

      2.4.1 催化劑的制備

      于250 ml潔凈干燥反應(yīng)瓶中依次加入50ml 20%的氨水、DMAP 20.0g,PTS 20.0g,KSCN 25.0g,常溫下攪拌溶解完全,再于攪拌下緩慢加入硫酸鋯粉末50.0 g,攪拌成糊狀,繼而固化成塊。搗碎,研細(xì),60℃真空干燥至恒重,密封備用。

      2.4.2 度他雄胺的合成(胺交換反應(yīng))

      于有回流裝置的潔凈1000ml反應(yīng)瓶中,投入乙腈600 ml,純化水40ml,II的白色結(jié)晶40.0g (126.41mmol),BTFMA25.0ml (163.2 3mmol),攪拌升溫至50℃溶解完全得澄清透明溶液,加入前述自制催化劑12.0g,攪拌懸濁,續(xù)升溫至回流反應(yīng)18小時(shí),TLC監(jiān)控終點(diǎn);反應(yīng)完成后,過濾除去催化劑,少量乙腈洗餅至凈,濾干,濾餅集中收集;濾液濃縮回收乙腈至稠厚,降溫至60℃以下,加入甲苯500ml,用6N鹽酸100ml3次洗滌,純水100ml2次洗滌,5%NaOH 100ml3次洗滌,最后用純水100ml4次洗滌至中性,分盡水層與絮狀物,減壓濃縮回收甲苯至干,每次用30ml無水乙醇濃縮帶干兩次,再加入100ml無水乙醇,升溫溶解完全,攪拌下降溫至室溫,析晶3小時(shí);過濾,少量無水乙醇分多次洗滌濾餅,濾干,85℃真空干燥至恒重,得白色度他雄胺結(jié)晶性粉末物61.85 g,收率92.59%(重量收率 154.63%),MP:246.4~248.2℃(文獻(xiàn)[3]:245-245.5℃),純度 99.61%(HPLC 歸一法)。

      3 結(jié)果與討論

      在I與II的合成中,我們避免了文獻(xiàn)[9]的非水體系的酰氯法,而是采用了氨水與DT4直接成鹽溶于反應(yīng)體系的含水體系的合成方法,降低了對設(shè)備的腐蝕程度,也大大簡化了操作程序,同時(shí)降低了能耗,提高了產(chǎn)品的純度與收率,所得產(chǎn)品幾乎以理論收率得到無需純化的化合物II,可直接投入下步反應(yīng)。

      成鹽反應(yīng)與脫水反應(yīng)過程中除了有尾氣氨放出外,幾乎沒有廢水與廢渣排放;發(fā)生的尾氣為純凈的氨,通過吸收,可以重復(fù)利用;脫水反應(yīng)所用的二甲苯在反應(yīng)過程中幾乎無損耗而循環(huán)利用。此舉既可降低對環(huán)境的影響,又可進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本。

      2.2在II合成度他雄胺的反應(yīng)中,我們對催化劑的制備與用量進(jìn)行了大量的探索工作,終于摸索得到一種催化效果好、用量省、價(jià)格便宜、制取簡便、后處理方便(只需過濾即可實(shí)現(xiàn)分離)、可重復(fù)套用的催化劑。通過摸索發(fā)現(xiàn),當(dāng)催化劑用量為底物質(zhì)量的30%時(shí)催化胺交換反應(yīng)的效果最好,幾乎生成理論量的度他雄胺。此舉既節(jié)省了輔料成本,更重要的是產(chǎn)物純度高,精制簡單方便,提高了工效,降低了操作難度,更便于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。

      反應(yīng)及后處理過程中均避免了使用有害、有毒化學(xué)原料,無廢氣與廢渣產(chǎn)生,廢水中含有的少量鹽類可直接排放。

      4 結(jié)論

      以DT4為起始原料,經(jīng)成鹽、脫水與胺交換三步反應(yīng)合成度他雄胺,反應(yīng)中避免使用對環(huán)境敏感的氯化亞砜、草酰氯、特戊酰氯或甲磺酰氯;也無需使用昂貴的特種催化劑如DBU與銅粉等;避免使用有害、有毒化學(xué)原料,產(chǎn)品收率好,純度高,易精制,操作簡便,成本低,三廢少,符合綠色化學(xué)合成要求,為實(shí)現(xiàn)度他雄胺的高收率高純度綠色化大規(guī)模清潔生產(chǎn)奠定了良好的工業(yè)化基礎(chǔ)。

      [1]Frye S V.Bramson H N,Hermann D J,et a1.Discovery and Development of GG745,a Potent Inhibitor of Both Isozymes of 5a-Reductase[J].Pharm Biotechnol,1998,11:393-422

      [2]Clark R V,Hermann D J,Cunningham G R,eta1.Marked Suppression of Dihydrotestosterone in Men with Benign Prostatic Hyperplasia by Dutasteride,a Dual 5a-Reductase Inhibitor[J].J Clin Endoerinol Metab,2004,89(5):2179-2184.

      [3]Androstenone derivative[P]:WO,95/07927

      [4]李啟彬,鞏新玉等.度他雄胺的合成分析[J].中國醫(yī)藥指南,2008,6(20):153-154

      [5]何明華,廖清江.度他雄胺的合成[J].化工時(shí)刊,2009,23(3):44-46

      [6]Solid and crystalline dutasteride and processes forpreparation thereof [P]:WO,2009/083258A2

      [7]An improved process for the preparation of dutasteride[P]:WO,2011/004242A2

      [8]Solid and crystalline dutasteride and processes for preparation thereof [P]:US,2009/0203724A1

      [9]Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-ene-3-one[P]:US,2005/0059692A1

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