湯麗華，易 濤

澳門科技大學(xué)，中藥質(zhì)量研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;澳門藥物及健康應(yīng)用研究所,澳門 0853

提高溶解度和生物利用度是研究難溶性藥物的重要課題，是藥劑現(xiàn)代化亟待解決的問題。運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)并結(jié)合材料（輔料）的不同性質(zhì)，將難溶性藥物制成不同劑型，從而提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度。目前，采用共溶劑增溶技術(shù)，環(huán)糊精包合技術(shù)，乳劑、微乳及固相分散技術(shù)，微粉化，促滲透劑和固體脂質(zhì)納米粒等都能提高難溶性藥物的生物利用度。但這些方法存在一定的局限性，如共溶劑存在有機(jī)溶劑毒副作用、配伍時(shí)藥物析出等問題；環(huán)糊精包合技術(shù)對(duì)藥物分子的大小有特殊要求等；乳劑分散技術(shù)則要求藥物在油相中有較高的溶解度等；微粉化技術(shù)只是增加了藥物的溶出速度而沒有增加藥物的溶解度等；固體脂質(zhì)納米粒載藥量低，物理狀態(tài)復(fù)雜以及在儲(chǔ)存和使用過程中不穩(wěn)定等。納米混懸劑作為一種制劑技術(shù)，不僅適用于水難溶性化合物，同時(shí)適用于油難溶的化合物。納米混懸劑能提高藥物的溶解度和生物利用度，為解決難溶性藥物制劑的制備提供了新的思路和方法。

1 納米混懸劑研究概況

納米混懸劑（nanosuspension），是 20世紀(jì)末發(fā)展起來的一種新型納米給藥系統(tǒng)。納米混懸劑是由純藥物粒子加入少量表面活性劑作為穩(wěn)定劑，在分散介質(zhì)中高度分散，形成亞微粒交替分散系統(tǒng)，粒徑一般在10～1000 nm。納米混懸劑作為中間體，能制成不同劑型。目前，納米混懸劑主要的給藥途徑是口服給藥、注射給藥、吸入給藥等?？诜o藥的藥物粒徑小，比表面積大，載藥量高，能增加藥物吸收速率，提高生物利用度；對(duì)黏膜的黏附性較強(qiáng)，可延長胃腸道滯留時(shí)間。注射給藥的藥物載藥量高，表面活性劑含量較少，安全性較高；粒徑較小避免阻塞毛細(xì)血管；避免了首過代謝，且可靶位給藥。吸入給藥的藥物粒徑小，有較強(qiáng)的生物黏附性；對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞靶向給藥，增加呼吸道的藥物吸收[1-2]。

2000年由Wyeth公司生產(chǎn)的西羅莫司（Rapamune）是第一個(gè)上市的納米混懸劑產(chǎn)品。目前美國已上市的藥物有阿瑞吡坦（Emend）、醋酸甲地孕酮等；白消安（Busulfan）、銀、磷酸鈣、布地奈德（Budesonide）、紫杉醇（Abraxane）等已處于臨床研究（見表 1）[3]。

表1 已上市和開發(fā)中的納米混懸劑制劑[2]

2 納米混懸劑的制備方法

納米混懸劑的制備主要是有兩個(gè)途徑:將溶液中藥物分子聚集形成納米范圍粒徑的結(jié)晶（Bottomup technologies）和將大顆粒藥物結(jié)晶分散到納米范圍內(nèi)（Top-up technologies）[4]。 納米混懸劑的制備方法主要有沉淀法（Precipitation）、媒介研磨法（Media milling）、高壓均質(zhì)法 （High pressure homogeniza tion）、乳化法（Emulsification）、超臨界流體色譜法（Super critical fluid chromatography）等（見圖 1），此外噴霧干燥、凍干等技術(shù)也在研究中[5]。

圖1 納米混懸劑制備方法的流程圖[6]

2.1 沉淀法

沉淀法是將難溶性的藥物溶于一種有機(jī)溶劑中，然后在攪拌下加到能混溶的非溶劑中，使藥物迅速達(dá)到過飽和而析出細(xì)小顆粒，形成膠體分散體。沉淀法分為兩步:一是結(jié)晶核的形成；二是結(jié)晶核的生長。通過控制攪拌速率、非溶劑-溶劑的體積比、藥物含量和溫度等參數(shù)可獲得粒徑大小合適且均一的混懸液。該技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是程序簡單，儀器便宜，易于大規(guī)模生產(chǎn)。缺點(diǎn)是藥物必須溶于至少一種溶劑，而這溶劑與非溶劑互溶；藥物結(jié)晶的生成受表面活性劑的限制。目前，市場上有用沉淀法制備的納米結(jié)晶產(chǎn)品，例如Soliqs（Ludwigshafen，Germany）公司的NanoMorph?技術(shù)。

2.2 高壓均質(zhì)法

高壓均質(zhì)法主要有兩種方法:微射流技術(shù)（Microfluidisation）和活塞空隙均質(zhì)法（Piston-gap homogenination）。微射流技術(shù)基于噴氣氣流原理，藥物混懸液和表面活性劑以高速通過特定形態(tài)的勻漿腔時(shí)，粒子徑因碰撞和剪切作用力而減小[7]?；钊障毒|(zhì)法可使用水性介質(zhì)或有機(jī)溶劑-水的混合介質(zhì)，通過高壓泵將藥物混懸液和表面活性劑倒入可調(diào)縫隙的均質(zhì)閥中，瞬間降壓的物料以極高的流速噴出，碰撞在閥組件的碰撞環(huán)上，產(chǎn)生剪切、撞擊和空穴3種效應(yīng)，達(dá)到細(xì)化和均質(zhì)的作用[8]。這種技術(shù)在20世紀(jì)90年代由Muller等創(chuàng)造的，商標(biāo)為DissoCubes?，最近公布為Skyephram有限公司擁有專利[9]。

高壓均質(zhì)法的優(yōu)點(diǎn)是適用于多種藥品；能制成極稀和高濃度的納米混懸劑；技術(shù)簡單；可無菌生產(chǎn)；生產(chǎn)污染低。缺點(diǎn)是大量同質(zhì)化周期；先決條件是在藥物微粒狀態(tài)和同質(zhì)化前的混懸形成；產(chǎn)品可能由于均質(zhì)機(jī)壁上的金屬離子而受污染。

2.3 媒介研磨法

經(jīng)典的Nanocrystals?技術(shù)采用珠或珍珠研磨達(dá)到粒徑減小。研磨媒介、分散介質(zhì)、穩(wěn)定劑和藥物倒進(jìn)研磨腔。由球磨珠運(yùn)動(dòng)和研磨介質(zhì)產(chǎn)生的剪切力，使粒子的粒徑減小。決定粒子粒徑的因素是研磨珠的運(yùn)動(dòng)程度、研磨介質(zhì)的大小和研磨溫度等。該技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是易于大規(guī)模生產(chǎn)；批次間的變化少；可處理大量藥品。缺點(diǎn)是研磨媒介殘留；研磨費(fèi)時(shí)；長期的研磨可導(dǎo)致非結(jié)晶形成而不穩(wěn)定。

2.4 乳化法

乳化法制備納米混懸劑是首先將藥物溶解于不與水混溶的有機(jī)溶劑中制成O/W型乳劑，即乳滴內(nèi)相包裹難溶性藥物；然后通過各種方式（如:減壓蒸餾、超聲破碎、勻質(zhì)化、微流化、對(duì)流勻質(zhì)等）使有機(jī)溶劑揮發(fā)，藥物析出。通過控制乳滴大小可得到藥物粒子的納米混懸劑[10]。乳化法只適用于一些有機(jī)溶劑能溶解的藥物，不能用于水溶性和有機(jī)溶劑溶解性均差的藥物，且該法不可避免地存在著有機(jī)溶劑殘留和后處理問題，對(duì)環(huán)境污染較大[11]。

2.5 其他方法

超臨界流體快速膨脹法（RESS）是利用超臨界流體對(duì)難溶性藥物的高溶解性，當(dāng)超臨界流體狀態(tài)迅速膨脹到低壓、低溫的氣體狀態(tài)時(shí)，溶質(zhì)的溶解度急劇下降，致使其迅速成核和生長成為微粒[12]。

3 納米混懸劑在藥物中的應(yīng)用與評(píng)價(jià)

國外從20世紀(jì)末就開始對(duì)納米混懸劑進(jìn)行研究，國內(nèi)近幾年有關(guān)的研究也相繼增多，特別在藥物的研究應(yīng)用受到廣泛關(guān)注。針對(duì)具有較好藥理作用但其有效成分的溶解度低及口服生物利用度低的中藥，結(jié)合納米混懸劑的制備方法和特點(diǎn)，醫(yī)藥學(xué)者對(duì)藥物納米混懸劑的研究報(bào)道越來越多，以下是對(duì)部分藥物的納米混懸劑進(jìn)行闡述。

3.1 水飛薊素

水飛薊賓是從菊科植物水飛薊的果實(shí)中提取出來的黃酮木脂類化合物，能較好地治療急慢性肝炎、肝硬化和中毒性肝損傷，但其水溶性極差，口服生物利用度低。趙曉宇[13]等采用沉淀法制備水飛薊素納米混懸劑，以5%甘露醇作為凍干載體制備混懸劑凍干粉。其粒徑為100～300 nm，3個(gè)月內(nèi)粒徑?jīng)]有明顯的改變，證明其納米混懸劑的穩(wěn)定性較好；在pH3～8水溶液中水飛薊賓的含量無變化。水飛薊素納米混懸劑相關(guān)的體外釋藥、體內(nèi)分布及生物利用度等評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)研究中。汪巍等[14]通過自微乳化和高速分散法相結(jié)合制備水飛薊賓納米混懸劑，用冷凍干燥法制成水飛薊賓納米混懸劑凍干粉，考察其在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為。水飛薊賓納米混懸劑的平均粒徑為（268.90±9.20）nm。水飛薊賓納米混懸劑改變了水飛薊賓在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)行為，水飛薊賓溶液劑及納米混懸劑的體內(nèi)消除半衰期 （t1/2） 分別為 （3.05±0.06）h和 （6.14±0.42）h，延長其在體內(nèi)作用時(shí)間，提高了載藥量，且理化性質(zhì)穩(wěn)定，表面活性劑用量少，安全性能高。

3.2 冬凌草甲素

冬凌草甲素為唇形科香茶菜屬植物冬凌草的主要活性成分，為貝殼杉烯二萜類化合物，由于其水溶性差，體內(nèi)半衰期短等，其應(yīng)用受到一定限制。Gao等[15]采用高壓均質(zhì)法將冬凌草甲素制成納米結(jié)晶，粒徑大約為322.7 nm。冬凌草甲素片48 h的溶解度為(99±2)μg·mL-1，其納米混懸劑在 4 h 內(nèi)的濃度為(170±10)μg·mL-1，即納米混懸劑顯著增加了其飽和溶解度和溶出速率。

3.3 紫杉醇和多烯紫杉醇

紫杉醇系從紅豆杉屬植物中分離得到的一種具有獨(dú)特抗癌作用的二萜類化合物，由于其水溶性差而限制了其臨床應(yīng)用。李學(xué)明等[16]采用重結(jié)晶結(jié)合高壓均質(zhì)法制備紫杉醇納米混懸劑，其粒徑為214.4 nm，與紫杉醇注射液相比較，紫杉醇納米混懸劑在小鼠肝、脾、腦組織中的藥物含量顯著增加，相對(duì)于一般劑型，納米混懸劑更容易透過血腦屏障進(jìn)入腦組織；在心臟、腎臟的濃度降低，減小了紫杉醇對(duì)心臟和腎的毒性。多烯紫杉醇是在對(duì)紫杉醇結(jié)構(gòu)改造過程中合成出來的紫杉醇衍生物，其為水難溶性藥物，是廣譜、強(qiáng)效抗癌藥，臨床應(yīng)用的注射液引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。李林穗等[17]采用沉淀-高壓均質(zhì)法制備多烯紫杉醇納米混懸劑，平均粒徑為（184±80）nm，藥物濃度達(dá)到 5 mg·mL-1，其飽和溶解度為20.4μg·mL-1，是藥物粗顆粒的 3.15 倍；并進(jìn)行理化性質(zhì)考察，48 h的體外累計(jì)溶出百分率是藥物粗顆粒的3倍以上，提高了制劑的生物安全性，可供靜脈注射使用。

3.4 姜黃素

姜黃素是姜科植物姜黃的主要活性成分，可抑制腫瘤細(xì)胞的生長，且抗癌譜廣、毒副作用小，但其不穩(wěn)定、水溶性差、生物利用度低。張華等[18]采用溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備姜黃素白蛋白納米混懸劑，體系中白蛋白既作為載體又作為凍干保護(hù)劑，其平均粒徑為245.2 nm，考察其體外釋藥性能，由于納米粒的高度分散性和巨大的表面積，提高了姜黃素的溶出速率，72 h體外累計(jì)釋藥率為96%。

3.5 燈盞花素

燈盞花素是從菊科飛蓬屬植物短亭飛蓬燈盞細(xì)辛中提取的黃酮類混合物，主要用于治療腦供血不足、腦出血所致后遺癥、冠心病、心絞痛等。但其在Beagle 犬口服的絕對(duì)生物利用度僅為（0.40±0.19）%[19]。佘佐彥等[20]采用自乳化溶劑擴(kuò)散工藝制備燈盞花素納米混懸劑。用超濾法測(cè)定其溶解度和溶出度，進(jìn)行了燈盞花素納米混懸劑及粗混懸劑大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果表明，燈盞花素納米混懸劑的粒徑為 （293.11±55.86）nm，溶出度和溶解度顯著增加；大鼠灌胃絕對(duì)生物利用度從（1.3±0.9）%提高到（14.4±3.7）%。

3.6 槲皮素

槲皮素是一種天然的黃酮類化合物，化學(xué)名為3，3’，4’，5，7-五羥基黃酮， 廣泛分布于多種植物中，具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗炎、抗氧化、抗肝癌等藥理作用。其難溶于水，藥物溶出、吸收受限制，生物利用度低。Sun等[21]采用沉淀法和高壓均質(zhì)法制備槲皮素的納米混懸劑，其平均粒徑為393.5 nm，槲皮素的納米混懸劑的溶出度是原藥粉的70倍，溶解度也有所增加。

4 結(jié) 語

納米混懸劑在中藥中的應(yīng)用越來越廣泛，特別對(duì)難溶性中藥制成納米混懸劑有較多的優(yōu)勢(shì)。藥物制成納米結(jié)晶能提高藥物溶解度，增加藥物的溶出速率；增加物理穩(wěn)定性，避免Ostwald熟化；處方中表面活性劑的含量很少，提高藥物制劑的安全性；增加藥物顆粒表面積，增加與胃腸道生物膜的黏附性，從而延長了藥物在胃腸道的滯留時(shí)間和吸收時(shí)間；減少藥物的用藥量；提高藥物制劑的穩(wěn)定性；作為一種中間體，可制成不同劑型如片劑、膠囊、丸劑、注射劑及氣霧劑等；通過控制納米混懸劑中藥物顆粒的粒徑和/或進(jìn)行表面修飾，實(shí)現(xiàn)靶向給藥等。

雖然納米混懸劑的優(yōu)點(diǎn)很多，但是在中藥中的應(yīng)用存在一些問題。如中藥的成分復(fù)雜，作用多效性，現(xiàn)在的研究學(xué)者只是對(duì)中藥中有效成分（單一成分）進(jìn)行研究，沒有發(fā)現(xiàn)學(xué)者對(duì)中藥復(fù)方制備成納米混懸劑進(jìn)行研究；有待研究納米混懸劑貯存過程中的晶體生長的物理穩(wěn)定性問題；制備過程中介質(zhì)與設(shè)備的溶蝕、脫落的污染等問題需解決。

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