陳永斌，劉小林,劉春燕

1江蘇省腫瘤醫(yī)院，南京 210009;2南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院,南京 210009

胃癌是常見的惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤首位[1]。首選的治療手段是手術(shù)切除病灶，由于起病隱匿，胃癌的早期診斷較為困難，故大多數(shù)患者就診時已經(jīng)屬于晚期，喪失了手術(shù)切除機(jī)會，而晚期及復(fù)發(fā)性胃癌治療主要是全身化療。我院從2010年1月至2011年7月采用替吉奧膠囊治療晚期及復(fù)發(fā)性胃癌，療效顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇經(jīng)胃鏡活檢病理學(xué)確診的不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移未接受化學(xué)治療的晚期胃癌患者68例為研究對象,其中男43例，女25例，年齡26～65歲，平均46.4歲,大多數(shù)體質(zhì)較差，拒絕接受聯(lián)合化療的患者。病理類型:低分化腺癌28例，中分化腺癌18例，粘液腺癌14例，管狀腺癌8例。Karnofsky評分60分以上，估計(jì)生存期≥3個月，化療前查骨髓功能、肝腎功能、EKG均正常并均取得患者知情同意。

1.2 方法

口服替吉奧膠囊（S1，日本大鵬藥品工業(yè)株式會社研制）按體表面積計(jì)算。成人首次給藥劑量的基準(zhǔn)量（1次劑量），2次/d，于早飯后和晚飯后各服1次。體表面積＜1.25 m2，基準(zhǔn)量 40 mg/次；體表面積1.25～1.5 m2，50 mg/次；體表面積＞1.5 m2，基準(zhǔn)量 60 mg/次。 連服28d，停藥14d，42d為1個周期，共用3個周期。3個周期晚期一線治療后評價療效。每周期化療前后檢查血液分析、尿糞常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖。

1.3 療效評價和毒性評定

近期客觀療效評價按照WHO標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）[2]。毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)評價，分為0～Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

全組68例患者均可評價客觀療效，CR9例，PR21例，SD17例，PD21例，有效率達(dá)44.1%。

2.2 不良反應(yīng)

68例患者204個周期中，不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)、皮膚色素沉著及骨髓抑制，但多為Ⅰ度、Ⅱ度毒性反應(yīng)，見表1。

表1 替吉奧治療晚期胃癌的不良反應(yīng)（例）

3 討 論

胃癌晚期盡管在診斷和治療方面均已取得了一些進(jìn)步，但其預(yù)后仍很差，治療以全身化學(xué)治療為主要手段。目前胃癌化療尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案。過去常用的化療方案較多，如FM、FAM、MFV、EAP等，有效率為17%～47%，且不良反應(yīng)大，有效時間和中位生存期很短[1]。

多年以來，氟尿嘧啶一直是治療消化道惡性腫瘤的核心藥物之一，但5-FU極易被正常器官和腫瘤組織產(chǎn)生的二氫嘧啶脫氫酶快速降解（達(dá)85%以上）而失活，半衰期短從而影響其抗腫瘤效果。替吉奧膠囊于1999年被日本批準(zhǔn)用來治療晚期胃癌，現(xiàn)已成為治療晚期胃癌的一線用藥[2]。替吉奧膠囊是第4代氟脲嘧啶（FU）衍生物類口服抗癌劑，是一個復(fù)方制劑，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以1∶0.4∶1的物質(zhì)的量之比組成?？诜o藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用。奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，可選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強(qiáng)，但消化道毒性降低[3]。國外臨床研究表明，替吉奧單獨(dú)治療晚期胃癌的總有效率達(dá)到44.6%，中位存活期是224 d；1年存活率達(dá)37%[4]。替吉奧在Ⅱ期試驗(yàn)中的總副反應(yīng)發(fā)生率為74.3%，但嚴(yán)重程度≥3級者只有14.9%。替吉奧治療的主要副反應(yīng)是骨髓抑制和胃腸道毒性，其中血液學(xué)毒性似較優(yōu)福定等口服氟代嘧啶類似物更趨頻繁一些。替吉奧治療最常見的Ⅲ～Ⅳ級副反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲缺乏和血液學(xué)癥狀，然而它們的發(fā)生率均≤6%，患者耐受性通常良好[5]。

本研究中68例患者雖然大多數(shù)年齡不高，但是一般狀態(tài)較差，拒絕接受聯(lián)合化療，通過替吉奧一線單獨(dú)治療取得了44.1%的有效率。主要毒性反應(yīng)為血液學(xué)毒性和消化道毒性,以I-II度明顯，少部分患者出現(xiàn)口腔炎、色素沉淀、輕度脫發(fā)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，均為Ⅰ/Ⅱ度。經(jīng)對癥處理絕大多數(shù)可以耐受，所有患者完成3周期化療，僅1例患者因毒副反應(yīng)延遲了化療。本實(shí)驗(yàn)對進(jìn)展期胃癌行替吉奧膠囊單藥一線治療，總有效率稍高于國內(nèi)文獻(xiàn)報道的水平，原因可能在于:入組均是未接受過其他化療或者放療的初治受試者，由于基因的多態(tài)性，患者本身對藥物比較敏感，入組受試者接受本試驗(yàn)化療療程數(shù)較少，大部分受試者僅接受3個療程化療即停止治療，而文獻(xiàn)報道多數(shù)化療期限為4～6個月，即6～8次化療；可能與病例數(shù)少有關(guān)。單藥一線治療68例晚期胃癌臨床結(jié)果表明，口服替吉奧膠囊療效較好，毒副作用小，服用方便，合并應(yīng)用最佳支持治療，在改善生活質(zhì)量方面上有較好的作用。

[1]王 萌,馬廷行,李春華,等.替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌28例臨床觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，12(4):65-7.

[2]Shirasaka T.Development history and concept of an oral anticancer agent S-1(TS-1):Its clinical usefulness and future vistas[J].Jpn J Clin Oncol,2009,39(1):2-15.

[3]Koizumi W,Narahara H,Hara T,et al.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIR ITS trial):a phase Ⅲ trial[J].Lancel Oncol,2008,9:211-4.

[4]關(guān)小倩，高亞杰，高 平.替吉奧膠囊治療進(jìn)展期胃癌臨床研究[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，31(3):302-5.

[5]Shirasaka T,Tsukuda M,Inuyama Y,et al.New oral anti-cancer drug,Ts-1(S-1)-form bench to clinic[J].Gan To Kagaku Ryoho,2001,28(6):855-64.