呂永豐，陳清霞，李國成，劉純霞

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

烏司他丁是人尿液中分離純化的一種廣譜的尿胰蛋白酶抑制劑，能在肝、腎、腸道等器官中通過穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基及內(nèi)毒素、抑制炎性介質(zhì)釋放等作用，明顯減少嗜中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷作用［1－4］。植入用緩釋氟尿嘧啶是氟尿嘧啶的固體緩釋植入劑，其氟尿嘧啶的緩慢釋放可持續(xù)15d以上，可以在手術(shù)中第一時(shí)間、方便地將藥物給到任一可能有腫瘤細(xì)胞殘留的部位，能夠在給藥區(qū)域較長時(shí)間穩(wěn)定維持較高的藥物濃度，有利于殺死手術(shù)中沒有切除的亞臨床病灶、微小轉(zhuǎn)移灶以及腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞。氟尿嘧啶植入劑胸腹腔局部緩釋化療局部藥物濃度高，血藥濃度低、波動(dòng)小，全身毒副作用小，患者易耐受［5］。本研究選擇中人氟安治療惡性胸腹水的患者，觀察了烏司他丁對(duì)化學(xué)治療（化療）前后免疫機(jī)能調(diào)控的作用效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2006年至2010年在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院行肝癌手術(shù)治療后化療的80例患者。其中，男性52例，女性28例，年齡30～70歲，平均年齡53.6歲，所有患者均為診斷明確的中、大量惡性胸腔或腹腔積液患者。用Rand A 1.0軟件將患者隨機(jī)分為烏司他丁組（n＝40）和對(duì)照組（n＝40），入組前2周內(nèi)未接受任何治療，卡氏（KPS）評(píng)分≥60，白細(xì)胞≥4.0×109個(gè)／L，或中性粒細(xì)胞≥2.0×109個(gè)／L，血小板≥80×109個(gè)／L，血紅蛋白≥90g／L，肝功能A～B級(jí)，CCR及BUN正常。取得所有患者的知情同意。

1.2 給藥方法與治療方法

按腹腔穿刺置管技術(shù)常規(guī)操作。穿刺成功后，用專用植入針將5－Fu植入劑1500mg植入到患者腹腔或患側(cè)胸腔內(nèi)，再用生理鹽水50～100ml通過植入針注入胸腹腔內(nèi)，避免藥物在植藥點(diǎn)附近堆集。操作結(jié)束后，在2h內(nèi)每隔15min變換1次體位，使藥物在胸腹腔內(nèi)盡可能均勻分布。植藥時(shí)間約為30min。治療組通過中心靜脈按5000U／kg劑量加用烏司他丁，將烏司他丁溶于5%葡萄糖溶液48ml中，4ml／h持續(xù)微泵注入，2次／d，對(duì)照組不用烏司他??；兩組均常規(guī)給予限水、限鹽（甚至禁鹽）、排鈉利尿、補(bǔ)充白蛋白、靜脈滴注維生素、還原型谷胱甘肽護(hù)肝及靜脈營養(yǎng)治療。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)和方法

1.3.1 標(biāo)本采集 兩組患者均在穿刺給藥前1d、給藥后1、7、14d在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽靜脈血5ml置于2～8℃冰箱保存，備用于T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞的測(cè)定。

1.3.2 T淋巴細(xì)胞亞群的測(cè)定 采用CD系列mAb間接熒光法測(cè)定，其中CD3＋與全部成熟T細(xì)胞（TT）反應(yīng)，CD4＋和CD8＋分別識(shí)別輔助性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞亞群。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1。

烏司他丁對(duì)化療后T細(xì)胞亞群細(xì)胞的影響Tab.1 Effect of Ulinastatin on cells from T－cell subsets after chemotherapy

3 討論

惡性腹水預(yù)后差，中位生存期約20周，對(duì)其治療常以緩解腹水引起的癥狀為主要目標(biāo)。為了提高患者的生存質(zhì)量，延長生存期，采用腹腔局部治療。局部用藥有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)越性：藥物可直接作用于腹膜，通過腹膜的吸收進(jìn)入體循環(huán)，隨血流再次到達(dá)腫瘤組織，從上述雙重途徑產(chǎn)生抗腫瘤作用，達(dá)到控制腹水目的。

氟尿嘧啶是治療惡性胸腹腔積液的常用化療藥物之一，對(duì)于惡性胸腹水患者，氟尿嘧啶全身化療時(shí)，漿膜腔內(nèi)濃度低。雖然胸腹腔內(nèi)直接給藥提高了局部有效藥物濃度，減少了全身毒副反應(yīng)［6－8］，但肝癌手術(shù)后惡性胸腹水患者由于低蛋白血癥及負(fù)氮平衡狀態(tài)下，極容易并發(fā)感染。腹水感染是重型肝炎和肝硬化患者常見的而又嚴(yán)重的并發(fā)癥。早期發(fā)現(xiàn)并治療尚能控制，晚期則易引起肝病惡化、中毒性休克、肝腎綜合征［9］。治療惡性胸腹水的同時(shí)增強(qiáng)患者免疫功能，減少腹水感染是改善患者生存質(zhì)量及生存時(shí)間的重要措施。本研究結(jié)果顯示，合并使用烏司他丁能增強(qiáng)中人氟安治療惡性腹水患者機(jī)體的免疫功能，且毒副作用輕，值得臨床推廣使用。

［1］Yu JB，Yao SL.Protective effects of hemin pretreatment combined with ulinastatin on septic shock in rats［J］.Chin Med J，2008，121（1）：49－55.

［2］Masuda T，Sato K，Noda C，et al.Protective effect of urinary trypsin inhibitor on myocardial mitochondria during hemorrhagic shock and reperfusion.Crit Care Med，2003，31（7）：1987－1992.

［3］Inoue K，Takano H，Shimada A，et al.Urinary trypsin inhibitor protects against systemic inflammation induced by lipopolysaccharide.Mol Pharmacol，2005，67（3）：673－680.

［4］Chen H，He MY，Li YM.Treatment of patients with severe sepsis using ulinastatin and thymosin alpha1：aprospective，randomized，controlled pilot study［J］.Chin Med J，2009，122（8）：883－888.

［5］Abraham LM，Selva D，Casson R，et al.The clinical applications of fluorouracil in ophthalmic practice［J］.Drugs，2007，67（2）：237－255.

［6］狄茂軍，付應(yīng)峰，孫敏，等.5－氟脲嘧啶腹腔內(nèi)緩釋化療治療惡性腹水［J］.臨床消化病雜志，2010，22（4）：211－213.

［7］王傳慶，楊寶玲，姜文航，等.肺癌伴同側(cè)胸腔積液的外科治療［J］.中華胸心血管外科雜志，2003，19（2）：113－114.

［8］李文獻(xiàn)，楊軍，陳靜，等.中人氟安胸腔植入治療晚期肺癌合并胸水36例［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，26（18）：1663.

［9］任習(xí)芳，陳岳祥，謝渭芬.惡性腹水治療現(xiàn)狀及對(duì)策［J］.中華消化雜志，2006，26（8）：573－576.