李躍艷

尼可地爾是首個(gè)投入臨床使用的ATP敏感鉀離子(KATP)通道開(kāi)放劑，同時(shí)具有硝酸基，從而有獨(dú)特的多重作用機(jī)制：鉀離子通道開(kāi)放作用，舒張小冠狀動(dòng)脈和阻力血管，增加冠脈血流，降低心臟后負(fù)荷[1]；開(kāi)放線粒體上ATP敏感鉀離子通道，起到藥物性預(yù)適應(yīng)缺血作用，有效預(yù)防缺血對(duì)心肌細(xì)胞的損傷[2]；類硝酸酯作用，舒張?bào)w循環(huán)靜脈和大冠狀動(dòng)脈，降低心臟前負(fù)荷。因此，在降低心肌耗氧同時(shí)，增加心肌供氧，改善心肌缺血，預(yù)防缺血再灌注損傷，顯著減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但尼可地爾能否改善心衰患者心功能，并且由于胰島細(xì)胞鉀離子通道開(kāi)放是否導(dǎo)致胰島素分泌異常從而對(duì)血糖代謝存在影響，目前未見(jiàn)相關(guān)臨床報(bào)道。本研究擬以6分鐘步行距離實(shí)驗(yàn)

(6-minute walk test,6MWT)、血漿氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal-pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)作為心功能評(píng)估指標(biāo)；空腹血漿血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2小時(shí)血糖(post 2 hours plasma glucose,P2hPG)、糖化血紅蛋白A1c(glycated hemoglobin A1c,GHbA1c)作為血糖代謝指標(biāo)，探討KATP通道開(kāi)放劑尼可地爾對(duì)心衰患者心功能及血糖的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年10月～2010年6月在本院住院治療的64例心力衰竭患者為研究對(duì)象，符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。入選標(biāo)準(zhǔn)：①原有心血管病病史；②有心力衰竭臨床表現(xiàn)；③血漿NT-proBNP呈陽(yáng)性改變。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)參考2008年NT-proBNP臨床應(yīng)用中國(guó)專家建議書(shū)[4]。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜50歲，NT-proBNP＞450 pg/ml；年齡50～75歲，NT-proBNP＞900 pg/ml；年齡＞75歲，NT-proBNP＞1800 pg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病；②嚴(yán)重肝腎功能不全；③血壓≤90/60 mmHg；④青光眼；⑤孕婦、哺乳期婦女。

將患者分成兩組：①治療組(n=32)：其中男性22例，女性10例；年齡38～85歲，平均(62.3±22.5)歲；病程1.7～8.1年，平均(5.3±2.3)年；冠心病22例，高血壓性心臟病4例，擴(kuò)張性心肌病6例；心功能(紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)，NYHA分級(jí))Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)16例，Ⅳ級(jí)10例；②對(duì)照組(n=32)：其中男性23例，女性9例；年齡39～82歲，平均(60.8±20.6)歲；病程2.1～7.8年，平均(5.1±2.4)年；冠心病20例，高血壓性心臟病3例，擴(kuò)張性心肌病7例，風(fēng)濕性心臟病2例；心功能Ⅱ級(jí)8例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)9例。兩組患者在性別、病程、年齡、基礎(chǔ)病、心功能分級(jí)等方面無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 方法 兩組患者均予常規(guī)抗心衰綜合治療措施，包括休息、低鹽飲食、吸氧、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)、β受體阻滯劑、洋地黃、抗心律失常、消除心衰竭誘因、改善基礎(chǔ)病因等。治療組在此基礎(chǔ)上加用尼可地爾片(喜格邁，日本中外制藥株式會(huì)社生產(chǎn))，口服，5 mg/次，3次/d，持續(xù)12周。治療前后檢測(cè)患者6MWT、血漿NT-proBNP、FPG、P2hPG、GHbA1c水平。6MWT選取固定室內(nèi)走廊為測(cè)試地，以30 min為折返距離，備血壓計(jì)、定時(shí)器、計(jì)數(shù)器、自動(dòng)除顫儀等設(shè)備；患者非空腹，不中斷既往藥物治療，2 min之內(nèi)無(wú)劇烈運(yùn)動(dòng)情況下進(jìn)行測(cè)試。所有患者均在安靜狀態(tài)下休息30 min后，抽清晨空腹靜脈血測(cè)量NT-proBNP、FPG、GHbA1c；抽血后立即口服100 g面粉制成的饅頭，10 min內(nèi)吃完，從第1口開(kāi)始計(jì)時(shí)，進(jìn)食后2 h抽血測(cè)P2hPG。N末端腦鈉肽前體試劑盒由羅氏公司提供，采用電化學(xué)發(fā)光法雙抗體夾心免疫法，在羅氏El70全自動(dòng)免疫分析儀上測(cè)定血漿NT-proBNP；FPG、P2hPG采用日本HITACHI全自動(dòng)生化儀測(cè)定；GHbA1c檢測(cè)采用美國(guó)Bio-Rad公司的DiaSTAT低壓層析GHbA1c分析系統(tǒng)測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析，顯著性水平a=0.05。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 對(duì)照組死亡1例，用藥過(guò)程中出現(xiàn)劇烈頭痛退出實(shí)驗(yàn)1例；治療組因依從性差退出實(shí)驗(yàn)1例。最后實(shí)驗(yàn)完成共61例。

2.2 6MWT、NT-proBNP 治療后，兩組患者6MWT、NT-proBNP比較均有明顯改善(P＜0.01)；治療組改善更明顯(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后6MWT、NT-proBNP比較

2.3 FPG、P2hPG、GHbA1c 治療前后，兩組FPG、P2hPG、GHbA1c組內(nèi)比較均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療前后血漿FPG、P2hPG、GHbA1c變化

3 討論

慢性充血性心力衰竭是多數(shù)器質(zhì)性心臟病幾乎不可避免的晚期病理結(jié)果，發(fā)病人群廣，死亡率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，危及其生命。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活和心臟重構(gòu)是慢性心衰的基本病理生理機(jī)制。針對(duì)慢性心衰發(fā)生發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)可防止疾病惡化。

KATP通道是由內(nèi)向整流性鉀通道(inwardly rectifying potassium channel subunits,Kir6.x)家族和磺脲類受體(sulfonylurea receptor,SUR)組成的八聚體(SUR/Kir6.x)，分為位于肌細(xì)胞膜KATP通道(sarcolemmal KATP,sarcKATP)及位于線粒體膜上的KATP通道(mitochondrial KATP,mitoKATP)；Kir形成鉀離子通道；SUR調(diào)節(jié)Kir開(kāi)放或關(guān)閉，SUR上有磺脲類、ATP、ADP、鉀離子通道開(kāi)放劑的結(jié)合位點(diǎn)，是ATP結(jié)合盒(ATP-binding Cassette,ABC)超家族成員[3]。KATP通道廣泛分布于心臟、血管平滑肌、胰腺、神經(jīng)細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等組織器管；SUR1/Kir6.2主要分布在胰腺β細(xì)胞和大腦神經(jīng)元；SUR2A/Kir6.2主要分布在心肌、大腦、骨骼??；SUR2B/Kir6.2主要分布在血管平滑肌[6]；mito-KATPC分子結(jié)構(gòu)與Kir6.1/SUR1相似，認(rèn)為它是KATP介導(dǎo)缺血細(xì)胞保護(hù)的關(guān)鍵因素，在細(xì)胞凋亡、心室重構(gòu)等方面有重要作用[7]。研究表明，KATP活性狀態(tài)與慢性心衰時(shí)血管舒縮狀態(tài)、心臟重構(gòu)密切相關(guān)[8]。在生理?xiàng)l件下，KATP通道基本處于關(guān)閉狀態(tài)。缺氧及使用KATP通道開(kāi)放劑，均可以導(dǎo)致KATP通道開(kāi)放，K+外流增多，使動(dòng)作電位平臺(tái)期縮短，電壓依賴型鈣離子通道活性下降，Ca2+內(nèi)流減少，細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，由此含有胰島素的顆粒外移受限，胰島素分泌減少，心肌收縮力減弱，血管平滑肌舒張，血管阻力下降，血流量增加，減輕缺血時(shí)心肌組織受損，從而改善心臟重構(gòu)及泵血功能，但同時(shí)亦可能妨礙胰島素的分泌，影響血糖的代謝[9-11]。

心力衰竭患者心室壁張力升高，心室肌分泌BNP前體(proBNP)。proBNP在釋放過(guò)程中或進(jìn)入血液后在蛋白酶作用下裂解為等摩爾NT-proBNP和生物活性激素BNP，檢測(cè)NT-proBNP可準(zhǔn)確反映血漿BNP水平；NT-BNP生物半衰期是60～120 min，相比生物半衰期為20 min的BNP要長(zhǎng)，更有利于臨床可操作性[12]。有文獻(xiàn)顯示，左室功能障礙患者與正常對(duì)照組相比，NT-proBNP比BNP增高更多，提示NT-proBNP用于識(shí)別早期左室功能不全可能比BNP更有意義[13]。NT-proBNP水平與超聲心動(dòng)圖測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的結(jié)果有很好的相關(guān)性，并且其增高的程度與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[14]，與NYHA分級(jí)及LVEF測(cè)定相比較，為心功能的診斷、分級(jí)、療效、預(yù)后提供了更加客觀和量化的依據(jù)[15]，是反映心臟功能變化的一項(xiàng)良好指標(biāo)。6MWT操作簡(jiǎn)單，與患者心衰的嚴(yán)重程度相關(guān)，是評(píng)價(jià)心衰患者病情嚴(yán)重性、運(yùn)動(dòng)耐量和預(yù)后的指標(biāo)，是當(dāng)前各項(xiàng)心衰臨床試驗(yàn)主要的研究終點(diǎn)之一，用以評(píng)判治療方案的有效性[16]。

本研究以6MWT及NT-proBNP作為心功能評(píng)估指標(biāo)，結(jié)果表明，經(jīng)非特異性KATP通道開(kāi)放劑尼可地爾治療12周，治療組患者6MWT、血漿NT-proBNP水平均較對(duì)照組明顯改善，證明尼可地爾可提高患者心臟功能及運(yùn)動(dòng)耐量。但同時(shí)本研究顯示，治療組與對(duì)照組相比較，兩組FPG、P2hPG、GHbA1c在組間比較均無(wú)顯著性差異，說(shuō)明尼可地爾對(duì)血糖代謝并無(wú)影響(P＞0.05)?？赡艿臋C(jī)制有：①不同類型KATP通道對(duì)尼可地爾在血液中濃度的敏感性有差異，本研究使用的治療量尼可地爾對(duì)胰島細(xì)胞上的KATP通道無(wú)明顯激活；②尼可地爾有組織選擇差異，對(duì)心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞有高度親和力，對(duì)胰島細(xì)胞親和力低下；③樣本量少，未能全面反映尼可地爾對(duì)血糖代謝的影響。

總之，KATP通道開(kāi)放劑尼可地爾對(duì)心衰患者可通過(guò)抑制重構(gòu)、細(xì)胞凋亡，減少缺血性損傷及血流動(dòng)力學(xué)等方面改善患者癥狀及預(yù)后，但對(duì)患者胰島功能及血糖代謝的影響，還有待大規(guī)模的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

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