周美麗,李福海,李后濤

(山東齊都藥業(yè)有限公司,山東淄博 255400)

大容量注射劑是一種不經(jīng)任何生物屏障直接由靜脈滴注輸入人體血液循環(huán)的液體制劑。由于其用量和給藥方式的特殊,決定了其生產(chǎn)工藝,質(zhì)量要求的嚴(yán)格性。隨著 G MP的貫徹和執(zhí)行,藥品的質(zhì)量管理已經(jīng)融入藥品生產(chǎn)企業(yè)所有員工的職責(zé)中了,其貫穿藥品生產(chǎn)經(jīng)營的全過程,通過加強(qiáng)全員質(zhì)量意識,控制生產(chǎn)的每個環(huán)節(jié),將藥品的質(zhì)量問題消滅在制作過程中,防止和杜絕差錯,以有效保證藥品質(zhì)量。

非 PVC軟袋輸液于 20世紀(jì) 90年代初研制成功,成為目前世界上最具安全性的輸液包裝形式,采用非 PVC多層共擠輸液用膜經(jīng)集制袋灌封于一體的全自動制袋灌封機(jī)制備出來的,因其具有生產(chǎn)集約化、使用過程中方便且有效地避免污染、運(yùn)輸方便等優(yōu)勢,所占市場份額越來越大。

1 非 PVC軟袋輸液產(chǎn)品的質(zhì)量控制項目

1.1 性狀 藥品的性狀符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定。

1.2 含量 藥品主要成分的含量應(yīng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

1.3 滲透壓 輸液產(chǎn)品的滲透壓應(yīng)為等滲或略偏高滲。若血液中注入大量低滲溶液時易造成溶血現(xiàn)象,反之,若注入大量高滲溶液時有形成血栓的可能。

1.4 不溶性微粒及可見異物檢查 產(chǎn)品應(yīng)按藥典標(biāo)準(zhǔn)檢查并符合藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。在輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中往往會發(fā)生輸液產(chǎn)品被微粒所污染,這些微粒注入人體后,較大的可堵塞毛細(xì)血管而形成血栓,若侵入肺、腦、腎、眼等組織時也會引起這些組織的栓塞和巨噬細(xì)胞的包圍與增殖,形成肉毒芽腫等危害,《中國藥典》2010年版對不溶性微粒的規(guī)定為標(biāo)示裝量為 100 mL或 100 mL以上的靜脈用注射液,每 1 mL中含10μm及 10μm以上的不溶性微粒不得超過25粒,含25μm及 25μm以上的不溶性微粒不得過 3粒。

1.5 pH值 產(chǎn)品的 pH值應(yīng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。正常人體血液的 pH值在 7.35～7.45之間,可保證機(jī)體細(xì)胞的代謝活動生理功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn),如果突然改變血液的 pH值,對細(xì)胞的生命會有極大地危害。正常人體血液的 pH值主要通過血液中的緩沖系統(tǒng)保持相對恒定,所以配制輸液時,pH值只要不超過血液的緩沖極限機(jī)體能自行調(diào)節(jié),這個范圍一般是 3.5～7.5。

1.6 熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)合格 熱原是微生物的代謝產(chǎn)物,大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生,真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原,含有熱原的輸液注入人體,大約半小時后,就使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng),有時體溫可升至 40℃,嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫,甚至有生命危險,針對這一問題,要加強(qiáng)生產(chǎn)過程的控制。從溶劑、原料到容器、用具、管道裝置都要嚴(yán)格把關(guān)。

1.7 無毒性 所有大輸液使用后不能對血象有任何異常變化,不損害肝臟、腎臟,對有些產(chǎn)品還必須無致敏性及降壓性等副作用。

1.8 無菌 輸液產(chǎn)品中不應(yīng)有任何活的微生物,不管用什么方法制備都必須達(dá)到藥典無菌檢查的要求。有些輸液染菌后出現(xiàn)霉團(tuán)、云霧狀、渾濁產(chǎn)氣等現(xiàn)象,也有些即使含菌數(shù)很多,但外觀上沒有任何變化,如果使用這種輸液將會造成嚴(yán)重的后果,能引起膿毒癥、敗血癥、內(nèi)毒素中毒甚至死亡,所以輸液生產(chǎn)過程中應(yīng)盡量減少污染,同時,還要嚴(yán)格滅菌,嚴(yán)密包裝。

1.9 不得添加任何抑菌劑和防腐劑。

2 非 PVC軟袋輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中的質(zhì)量控制點(diǎn)

2.1 原輔料 輸液劑的原輔料必須是注射級,如果純度不夠則影響產(chǎn)品的澄明度及加大產(chǎn)品的副作用,甚至危及生命。如葡萄糖、氨基酸等原料是微生物的營養(yǎng)物質(zhì),這樣極易導(dǎo)致微生物和致熱物質(zhì)的污染,一旦混入致熱物質(zhì),去除是比較困難的,因此應(yīng)嚴(yán)格控制原輔料的檢驗,防止不合格的物料用于生產(chǎn),同時在使用過程中注意檢查所用的原輔料是否有結(jié)塊、變色及內(nèi)包裝破損等現(xiàn)象,如果有,應(yīng)進(jìn)行更換,決不可用于生產(chǎn)。稱量時應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行雙人復(fù)核制度,確保稱量的原輔料準(zhǔn)確,避免投錯料,造成質(zhì)量事故。

2.2 內(nèi)包裝材料 內(nèi)包裝材料是指直接接觸藥液的包裝材料,在非 PVC軟包裝輸液中必須用的內(nèi)包裝材料主要有非PVC多層共擠輸液用膜、口管、組合蓋等。尤其非 PVC多層共擠輸液用膜對產(chǎn)品質(zhì)量的影響最大。對于不同廠家生產(chǎn)的膜材,在硬度、透明度以及袋成型時的熱合溫度有所差別。因此在更換膜材的生產(chǎn)廠家時應(yīng)先進(jìn)行工藝參數(shù)的調(diào)試,調(diào)試合格后,進(jìn)行輸液袋的熱合強(qiáng)度檢測及抗跌落試驗,試驗合格后,按照相關(guān)程序進(jìn)行使用。不同生產(chǎn)廠家的口管及組合蓋因配方有差異,其熔點(diǎn)也不盡相同,使用前要對焊接參數(shù)進(jìn)行調(diào)整,確認(rèn)焊接完全不漏液時方可進(jìn)行生產(chǎn)。還有,內(nèi)包材在使用過程中常發(fā)現(xiàn)膜屑、毛發(fā)等異物,其質(zhì)量好壞直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。為保證其質(zhì)量,應(yīng)加強(qiáng)對供應(yīng)商的要求,對供應(yīng)商進(jìn)行審計,制定企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),杜絕使用不符合標(biāo)準(zhǔn)要求的內(nèi)包裝材料,同時加大在生產(chǎn)過程中的監(jiān)控力度,發(fā)現(xiàn)內(nèi)包裝材料有異常,立即停用,避免影響產(chǎn)品質(zhì)量。

2.3 配制工序 配制用注射用水存放時間不得超過 12 h,注射用水的貯存采用 70℃以上保溫循環(huán),定期檢測注射用水的質(zhì)量。配制罐及其循環(huán)管道均為316 L不銹鋼材質(zhì)。大容量注射劑一般采用濃配法,如原料為葡萄糖則先用注射用水配成 50%～70%濃溶液(氯化鈉可先配成 20%～30%的濃溶液),加入 0.01%～0.03%的針用活性炭,加熱煮沸,冷卻至 50℃左右,使用鈦棒加壓過濾至稀配罐,加注射用水稀釋至所需濃度,使用梯度過濾進(jìn)行循環(huán)過濾 15 min,終端過濾使用可除菌的 0.22μm聚醚砜濾芯,從終端過濾器取樣檢測可見異物合格后進(jìn)行灌裝。

2.4 灌封工序 灌裝的區(qū)域在萬級潔凈區(qū)內(nèi),灌封采用全自動制袋灌封機(jī),集打印、制袋、灌封、封口于一體,全部在局部百級的保護(hù)之下。灌封工序是非 PVC軟包裝輸液的核心工序,生產(chǎn)設(shè)備裝備要求高,自動化程度高。生產(chǎn)過程中,容易出現(xiàn)打印不清晰或打印太重導(dǎo)致膜材破裂;軟袋的熱合強(qiáng)度不夠而出現(xiàn)漏液;口管焊接不完全或焊過以及因模具調(diào)整不精確留有縫隙而導(dǎo)致滲漏;灌裝壓力不穩(wěn)導(dǎo)致的裝量不合格等。生產(chǎn)時應(yīng)有針對性的采取相應(yīng)措施以預(yù)防以上問題的發(fā)生。如加強(qiáng)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng),每天生產(chǎn)前對設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)進(jìn)行校正,生產(chǎn)過程中注意設(shè)備運(yùn)行參數(shù)的變化,設(shè)定的運(yùn)行參數(shù)不能隨意改變,定期檢查打印、熱合及封口情況,如有異常,及時調(diào)整參數(shù)。更換不同規(guī)格產(chǎn)品時,對設(shè)定的參數(shù)進(jìn)行檢查核對,必要時先進(jìn)行試機(jī),試機(jī)合格后進(jìn)行生產(chǎn)。加強(qiáng)班前及班后的衛(wèi)生清潔,保證產(chǎn)品不受外來微粒污染。生產(chǎn)時還要定期檢測灌裝裝量及可見異物,尤其在灌裝開始及設(shè)備異常停機(jī)再開機(jī)時。

2.5 滅菌工序 輸液的滅菌對確保安全用藥極為重要,一般采用水浴滅菌器進(jìn)行滅菌,灌裝結(jié)束至滅菌的時間不宜超過 4 h。滅菌溫度采用 115℃、30 min或 121℃、12 min。由于軟袋的抗脹性能差,變形系數(shù)大,當(dāng)溫度升高,袋內(nèi)的壓力增大,此時如果袋外壓力低,則產(chǎn)生爆袋或袋變形。所以在滅菌的整個過程中都要袋內(nèi)外壓力平衡,特別是在降溫階段,要有足夠量的壓縮空氣保證柜內(nèi)壓力的穩(wěn)定,直至產(chǎn)品的溫度下降到 60℃以下后,產(chǎn)品才能出柜。

2.6 檢漏及燈檢工序 滅菌后產(chǎn)品要進(jìn)行烘干,烘干后,進(jìn)行擠壓檢漏,同時進(jìn)行可見異物檢查,檢查合格后的產(chǎn)品進(jìn)行包裝。

2.7 包裝工序 包裝時應(yīng)注意擺放整齊,平整,避免軟袋因折斷造成漏液。包裝結(jié)束及時清場,計算產(chǎn)品數(shù)量是否與滅菌數(shù)一致,避免少裝或多裝。不合格產(chǎn)品按照不合格品管理規(guī)程進(jìn)行處理。包裝結(jié)束后,及時填寫批包裝記錄,辦理入庫手續(xù),產(chǎn)品處待驗狀態(tài)。

生產(chǎn)過程及結(jié)束后按工藝要求取樣,進(jìn)行產(chǎn)品的質(zhì)量檢查,每個測定指標(biāo)均應(yīng)符合《中國藥典》的規(guī)定?？傊?生產(chǎn)過程控制是保證產(chǎn)品質(zhì)量的根本,質(zhì)量源于設(shè)計的理念應(yīng)貫穿于全面質(zhì)量管理始終。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典 2010版 (二部)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

[2] 劉文英.藥劑學(xué) [M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2004.