馬春燕 宋 勇

2011年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of clinical Oncology，ASCO)年會于2011年6月在美國召開，大會內(nèi)容非常豐富。本屆ASCO年會在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)方面發(fā)布了大量的一線、二線、維持治療的新進(jìn)展?，F(xiàn)就此次大會關(guān)于NSCLC的內(nèi)科研究進(jìn)展做一總結(jié)摘錄，并按一線治療，二線治療，維持治療等分類綜述如下。

一、NSCLC的一線治療

晚期NSCLC一線治療策略的選擇一直是討論的熱點(diǎn)，化療或靶向治療各有利弊?，F(xiàn)介紹有關(guān)一線治療的重要研究結(jié)果。

1.TKI一線治療EGFR突變患者優(yōu)于化療，能顯著提高生活質(zhì)量:2011年ASCO發(fā)布了歐洲III期隨機(jī)試驗EURTAC的中期結(jié)果。這是第一個前瞻性研究TKI抑制劑厄羅替尼和化療一線治療EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的高加索患者療效的研究。入選患者隨機(jī)分成厄羅替尼組(150 mg/d)和鉑類為基礎(chǔ)的化療雙藥組(3周一療程×4次)，服用入選組藥物直至病情進(jìn)展。中期研究顯示厄羅替尼組(n=75)EGFR外顯子19缺失突變的患者占66%，L858R突變的患者占34%;類似的化療組(n=74)前者占67%，后者占33%。厄羅替尼組中位在無進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)5.2 個月，化療組中位 PFS 9.7 個月 HR=0.37，P ＜0.0001。在用藥安全性方面，厄羅替尼組優(yōu)于化療組，厄羅替尼組發(fā)生34例3/4級嚴(yán)重的不良反應(yīng)，化療組發(fā)生60例。厄羅替尼在該類患者療效的優(yōu)越性和安全性得到了驗證。目前該研究處于中期分析階段，OS數(shù)據(jù)尚不成熟，組間疾病進(jìn)展后跨組治療頗多，可能也會影響OS數(shù)據(jù)的分析［1］。

另一項研究厄羅替尼和吉西他濱/卡鉑一線治療EGFR突變患者的Ⅲ期臨床研究OPTIMAL在2011年會議上也發(fā)布了更新后的數(shù)據(jù)分析。更新后的數(shù)據(jù)顯示在PFS方面，厄羅替尼組優(yōu)于后組(13.7個月 vs 4.6個月)，并且這種優(yōu)勢與患者年齡，PS評分，疾病分期，腫瘤病理類型和吸煙狀態(tài)無關(guān)。同時前組通過問卷分析的生活質(zhì)量也較后者有顯著提高［2］。

NEJ002是一項研究吉非替尼和卡鉑聯(lián)合泰素，作為一線藥物治療EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的三期研究。此次會議發(fā)布了該試驗的最終分析結(jié)果。與2009年發(fā)布的中期結(jié)果類似，中位PFS，吉非替尼優(yōu)于后者(10.8個月 vs 5.4個月)，1年無進(jìn)展率吉非替尼43.8%，化療組4.2%。OS方面吉非替尼組略長于對照組(27.7個月 vs 26.6個月)。更新的數(shù)據(jù)顯示吉非替尼在PFS方面顯著優(yōu)于對照組，但兩組OS無明顯差異，這可能與兩組crossover較多相關(guān)。該研究證實了IPASS試驗的研究結(jié)果，吉非替尼應(yīng)用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療［3］。

2.納米紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療客觀緩解率(objective response rate，ORR)優(yōu)于普通紫杉醇:2010年ASCO會議有一項口頭報告是納米紫杉醇和卡鉑聯(lián)合治療與普通紫杉醇與卡鉑聯(lián)合治療晚期NSCLC的III期臨床研究。該研究的結(jié)論是納米紫杉醇組緩解率高于對照組(33%vs 25%，P＜0.001)［4］。2011年ASCO發(fā)布了一項III期卡鉑聯(lián)合納米紫杉醇(n=521)或普通紫杉醇(n=531)作為一線藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌的生存研究分析。前組ORR顯著高于后者(33%vs 25%，P=0.005)，這種優(yōu)勢在鱗癌患者中更為明顯(41%vs 24%，P＜0.001)，但是在PFS和OS方面兩組沒有明顯差異，HR傾向于納米紫杉醇組。在安全性方面，納米紫杉醇組增高了3/4級的貧血發(fā)生率，但降低了嚴(yán)重的神經(jīng)毒性和肌痛的發(fā)生率［5］。

3.厄羅替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線治療未經(jīng)選擇的晚期非鱗癌NSCLC療效不佳:Michael Thomas報告了一項隨機(jī)比較厄羅替尼(150 mg/d)+貝伐單抗(15 mg/kg2d1，qd22)(EB)和順鉑(80 mg/m2d1，q d22)/吉西他濱(1250 mg/m2d1，q d22)+貝伐單抗(PGB)一線治療晚期非鱗癌的NSCLC的Ⅱ期研究。后組較前者RR顯著提高(P＜0.0001)，OS也更有優(yōu)勢(16.1月vs 12.6月，HR=0.73，P=0.1)。該研究顯示在未經(jīng)選擇的晚期非鱗癌的NSCLC患者中，PGB組RR和PFS均優(yōu)于EB組。兩組因治療導(dǎo)致的病死率均未達(dá)4.6%，這是否在可接受范圍內(nèi)仍值得考慮［6］。厄羅替尼一線治療未經(jīng)選擇的患者療效不佳，與2010年大會發(fā)布的TORCH試驗結(jié)果吻合［7］。

4.抗血管生成藥物motesanib聯(lián)合化療無優(yōu)勢:MONET1試驗是一項多中心隨機(jī)對照，并以抗血管生成藥物motesanib/安慰劑聯(lián)合卡鉑+泰素作為一線藥物治療晚期非鱗癌NSCLC的Ⅲ期研究。結(jié)果顯示與對照組相比試驗組所有病理類型患者的OS均沒有提高，PFS略有優(yōu)勢(5.6個月vs 5.4個月)，ORR(40%vs 26%)，但試驗組不良反應(yīng)增加，這是又一項抗血管生成藥物聯(lián)合化療無優(yōu)勢的試驗［8］。

5.加入順鉑對多西他賽治療晚期NSCLC老年患者無益:JCOG0803試驗是一項比較每周一次使用多西他賽(20 mg/m2)+順鉑(25 mg/m2)(DP)和每三周用一次多西他賽(60 mg/m2)(D)治療晚期NSCLC老年(大于70歲)患者的研究。兩組EGFR突變和后續(xù)的化療方案都沒有差異。試驗結(jié)果顯示對此類患者在使用多西他賽的基礎(chǔ)上加入每周一次的順鉑毫無益處。兩組在PFS和RR方面沒有明顯差異。D組血液毒性發(fā)生率增高，癥狀改善較好，而DP非血液毒性較高［9］。

二、NSCLC的二線治療

1.培美曲賽與厄羅替尼聯(lián)合二線治療有益:在一項培美曲賽(P)與培美曲賽+厄羅替尼(PE)聯(lián)合作為二線治療晚期非鱗癌NSCLC的隨機(jī)Ⅱ期研究中，入選患者先前接受過鉑類為基礎(chǔ)的化療。PE組PFS和OS(11.8個月 vs 7.8個月)都顯著優(yōu)于P組，RR和DCR兩組沒有顯著差異。聯(lián)合治療的毒性在可預(yù)期范圍內(nèi)。然而這種聯(lián)合用藥的優(yōu)勢尚需要進(jìn)一步III期研究的證實［10］。

2.吉非替尼二線治療優(yōu)于培美曲賽:一項韓國的KCSG-LU08-01試驗比較了吉非替尼和培美曲賽二線治療不吸煙的腺癌病人的療效。141例既往行鉑類化療的患者入選。吉非替尼組中位PFS 9.4個月，而對照組僅2.9個月(P=0.01)。吉非替尼的優(yōu)勢在IV期腫瘤［HR=0.50(0.32～0.77)］、65 歲以下［HR=0.54(0.33 ～0.91)］、EGFR 突變陰性［HR=0.33(0.14 ～0.77)］的患者中更顯著。不良反應(yīng)兩組類似，但吉非替尼組皮疹腹瀉比例增加。該試驗提示吉非替尼比培美曲賽更適合用于韓國患者的二線治療。該試驗的臨床意義由于試驗被提前終止，加之病例數(shù)較少而不被完全肯定［11］。

3.crizotinib可延長ALK陽性患者的生存期:Shaw等回顧性地研究了ALK抑制劑crizotinib對ALK陽性的晚期NSCLC生存期的療效。82個ALK陽性的患者被納入了該研究的I期試驗。其中二線治療亞組，ALK陽性病人crizotinib組1年生存率為70%，2年生存率為55%，而ALK陽性未用crizotinib治療組分別為44%和12%，ALK陰性組分別為47%和32%。同時發(fā)現(xiàn)ALK重排不是晚期NSCLC的預(yù)后良好因素，crizotinib可能能延長總生存期。該研究的缺陷是此研究為回顧性的非對照研究，各亞組的患者都比較少，生存期的分析可能也受到有些患者后期使用crizotinib治療的干擾。更多后期的研究正在進(jìn)行中［12］。

4.厄羅替尼可用于二線治療EGFR突變陽性腺癌患者的無癥狀性腦轉(zhuǎn)移:研究厄羅替尼二線治療EGFR突變陽性的晚期無癥狀腦轉(zhuǎn)移的腺癌的試驗NCT00663689結(jié)果提示:既往行一線化療的入選患者中位PFS 10.1個月，ORR為56.3%，6個月和1年的生存率分別為87%和74%。沒有嚴(yán)重的藥物副作用或間質(zhì)性肺病的發(fā)生。該研究提示厄羅替尼可用于無癥狀腦轉(zhuǎn)移的晚期腺癌患者的二線治療［13］。

三、NSCLC的維持治療

1.培美曲賽維持治療有效:PARAMOUNT試驗是一項比較在培美曲賽和順鉑治療后，培美曲賽和最佳支持治療(n=359)維持與安慰劑和最佳支持治療(n=180)晚期非鱗癌NSCLC的Ⅲ期臨床研究。研究結(jié)果顯示前組PFS顯著高于后組，提示培美曲賽是晚期非鱗癌NSCLC繼培美曲賽和順鉑治療后有效的維持治療藥物，并且是安全可耐受的。而該試驗OS的數(shù)據(jù)將會在以后予以公布［14］。

2.TKI可作為EGFR突變陽性患者的維持治療:INFORM試驗是一項針對局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性NSCLC吉非替尼(250 mg/d)與安慰劑以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療后，維持治療的隨機(jī)對照Ⅲ期研究。兩組在OS方面沒有明顯差異。吉非替尼組顯著提高了PFS，尤其對EGFR突變陽性的患者優(yōu)勢更為明顯。而且吉非替尼作為維持治療安全可耐受。該試驗提示EGFR-TKI可考慮作為EGFR突變患者的維持治療［15］。

3.換藥維持治療可顯著改善OS和PFS:Madhusmita等［16］報告了晚期NSCLC單藥維持治療的薈萃分析。持續(xù)用既往藥物維持治療對生存期沒有影響，換藥維持治療可顯著改善OS和PFS(HR 0.86 CI 0.80 ～0.93，P=0.00046;PFS HR 0.71 CI 0.66 ～0.77，P ＜0.0001)，EGFR 靶向藥物(HR 0.86，CI 0.78 ～0.95，P=0.006;HR 0.76，CI 0.70 ～0.83，P ＜0.0001)和細(xì)胞毒性藥物(HR 0.88，CI 0.80 ～0.97，P=0.018;HR 0.87，CI 0.82 ～0.91，P ＜0.0001).維持治療可改善OS 和 PFS［16］。

四、生物標(biāo)志物

1.EGFR突變有助于一線治療，對非一線治療影響不大:Soulières等［17］在一項薈萃分析中統(tǒng)計了BR21和SATURN試驗中4個生物標(biāo)志物(EGFR IHC，EGFR FISH，EGFR突變和KRAS突變)在厄羅替尼治療中的意義。結(jié)果顯示除EGFR突變外，其它的3個標(biāo)志物不能用于影響治療決策。EGFR突變對一線治療有積極的意義，而對非一線治療沒有很大的價值。這有助于我們正確看待EGFR相關(guān)的生物標(biāo)志物的意義［17］。

2.突變廣泛存在并常單發(fā):Mark等對1064例腺癌標(biāo)本進(jìn)行了生物標(biāo)志物的篩查，其中包括KRAS，EGFR，BRAF，HER2，PIK3CA，AKT1，NRAS，MEK1，EML4-ALK 和MET的擴(kuò)增。結(jié)果顯示54%的標(biāo)本存在突變(95%CI:50～59%)，在97%的患者中標(biāo)本有唯一的單個突變。

3.TS/TTF1可以預(yù)測以培美曲賽為基礎(chǔ)的化療的療效:Sun等報告了采用研究非鱗癌轉(zhuǎn)移性NSCLC患者胸苷合成酶(TS)或甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF1)的表達(dá)來預(yù)測培美曲賽為基礎(chǔ)的化療效果。結(jié)果顯示:TS陰性的患者較陽性者 RR較好(33.7%vs 14.1%，P=0.002)，中位 PFS長(4.1 個月 vs 2.0 個月)。相反TTF 陽性的患者RR 較好(28.1%vs 9.8%，P ＜0.001)，中位PFS長(3.9個月vs 1.3個月，P＜0.001)。該研究提示TS低表達(dá)或TTF1蛋白表達(dá)有利于培美曲賽等的治療，兩者也許可以用于預(yù)測療效［18］。

4.新輔助化療會影響EGFR突變狀態(tài):既往研究表明EGFR突變的狀態(tài)對TKI治療有預(yù)測意義，但北京大學(xué)的一項研究表明，局部進(jìn)展的NSCLC的中國患者新輔助化療后，24.6%的患者EGFR突變的狀態(tài)有所改變，其中6.6%(n=4)的患者突變陰性轉(zhuǎn)為陽性，18%的患者突變陽性轉(zhuǎn)為陰性。這一發(fā)現(xiàn)提示EGFR突變對TKI二線治療的預(yù)測性尚需探討［19］。

2011年的ASCO會議發(fā)布了大量的陽性和陰性結(jié)果，啟迪臨床醫(yī)師一線治療的非選擇時代已經(jīng)過去，維持治療也應(yīng)該加以選擇，治療化療、靶向二線各得其所，同時應(yīng)該重視生物標(biāo)志物的重要性。生物標(biāo)志物指導(dǎo)的靶向個體化治療將大大改善晚期NSCLC患者的預(yù)后。NSCLC內(nèi)科治療仍有巨大潛力，臨床醫(yī)師應(yīng)充滿信心，展望美好的個體化治療時代。

1 R.Rosell，R.Gervais，A.Vergnenegre，et al.Erlotinib versus chemotherapy(CT)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients(p)with epidermal growth factor receptor(EGFR)mutations:Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy(EURTAC)phase III randomized trial［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7503.

2 Zhou C，Wu YL，Chen G，et al.Updated efficacy and quality-of-life(QoL)analyses in OPTIMAL，a phase III，randomized，openlabel study of first-line erlotinib versus gemcitabine/carboplatin in patients with EGFR-activating mutation-positive(EGFR Act Mut+)advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7519.

3 A.Inoue，K.Kobayashi，M.Maemondo，et al.Final overall survival results of NEJ002，a phaseⅢ trial comparing gefitinib to carboplatin(CBDCA)plus paclitaxel(TXL)as the first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)with EGFR mutations［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7519.

4 Socinski MA，Bondarenko IN，Karaseva NA，et al.Results of a randomized，phaseⅢ trial of nab-paclitaxel(nab-P)and carboplatin(C)compared with cremophor-based paclitaxel(P)and carboplatin as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Clin Oncol，2010，28:18s，(abstr LBA7511).

5 Socinski MA，Bondarenko IN，Karaseva NA，et al.Survival results of a randomized，phaseⅢ trial of nab-paclitaxel and carboplatin compared with cremophor-based paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7551.

6 Thomas M，Reuss A，F(xiàn)ischer JR，et al.Innovations:Randomized phaseⅡ trial of erlotinib(E)/bevacizumab(B)compared with cisplatin(P)/gemcitabine(G)plus B in first-line treatment of advanced nonsquamous(NS)non-small cell lung cancer(NSCLC).［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7504.

7 Gridelli C，Ciardiello F，F(xiàn)eld R，et al.International multicenter randomized phaseⅢ study of first-line erlotinib(E)followed by second-line cisplatin plus gemcitabine(CG)versus first-line CG followed by second-line E in advanced non-small cell lung cancer(aNSCLC):The TORCH trial［J］.J Clin Oncol，201028(suppl):7508.

8 Scagliotti G，Vynnychenko I，Ichinose Y，et al.An international，randomized，placebo-controlled，double-blind phaseⅢ study(MONET1)of motesanib plus carboplatin/paclitaxel(C/P)in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):LBA7512.

9 Abe T，Yokoyama A，Takeda K，et al.Randomized phaseⅢ trial comparing weekly docetaxel(D)-cisplatin(P)combination with triweekly D alone in elderly patients(pts)with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):An intergroup trial of JCOG0803/WJOG4307L［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7509.

10 Von Pawel J，Papai-Szekely Z，Vinolas N，et al.A randomized phaseⅡ study of pemetrexed versus pemetrexed plus erlotinib in second-line treatment for locally advanced or metastatic，nonsquamous NSCLC［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7526.

11 Ahn M，Sun J，Ahn JS，et al.Randomized phaseⅢ trial of gefitinib or pemetrexed as second-line treatment in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy(KCSG-LU08-01)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7603.

12 Shaw AT，Yeap BY，Solomon BJ，et al.Impact of crizotinib on survival in patients with advanced，ALK-positive NSCLC compared with historical controls［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7507.

13 Wu YL，Zhou C，Cheng Y，et al.A phaseⅡ study(CTONG0803)of erlotinib as second-line treatment in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients(pts)with asymptomatic brain metastases(BM)after first-line chemotherapy(CT)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7605.

14 Paz-Ares LG，De Marinis F，Dediu M，et al.Paramount:PhaseⅢ study of maintenance pemetrexed(pem)plus best supportive care(BSC)versus placebo plus BSC immediately following induction treatment with pem plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):CRA7510.

15 Zhang L，Shenglin M，Song X，et al.Efficacy，tolerability，and biomarker analyses from a phaseⅢ，randomized，placebo-controlled，parallel group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC;INFORM;C-TONG 0804)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):LBA7511.

16 Behera M，Owonikoko TK，Chen Z，et al.Single-agent maintenance therapy for advanced-stage non-small cell lung cancer:A meta-analysis［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7553.

17 Soulieres D，Wolf J，Shepherd FA，et al.Meta-analysis of the predictive and prognostic value of erlotinib-related biomarkers in phaseⅢ，placebo-controlled trials in non-small cell lung cancer(NSCLC):Recommendations of the BioLOGUE advisors［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7533.

18 Sun JM，Han J，Ahn JS，et al.Significance of thymidylate synthase and thyroid transcription factor 1 expression in patients with nonsquamous non-small cell lung cancer treated with pemetrexed-based chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7579.

19 Wang J，Chen K，Bai H，et al.Chemotherapy influence EGFR mutation status for Chinese patients with regionally advanced non-small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7031.