帖曉靜

河南省開封市第一人民醫(yī)院腫瘤科，河南開封 475000

惡性心包積液為晚期腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥，易導(dǎo)致心包填塞危及生命。今又生即重組人p53基因腺病毒注射液（recombinant human Ad-p53 injection，rAD-p53），是世界上首個(gè)上市的基因治療藥物[1]。筆者所在科室對(duì)2005年8月～2010年8月收治的合并惡性心包積液的患者采用今又生聯(lián)合順鉑心包腔內(nèi)灌注化療，取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

20例惡性心包積液患者均經(jīng)病理細(xì)胞組織學(xué)和影像學(xué)證實(shí)。男13例，女7例；年齡40～78歲，中位年齡 55歲。乳腺癌2例，肺癌14例，惡性淋巴瘤2例，卵巢癌1例，肺癌肉瘤1例。臨床表現(xiàn)為氣喘、呼吸困難、胸悶，體征有心音低而遙遠(yuǎn)、頸靜脈怒張、雙下肢水腫等。所有患者經(jīng)彩超證實(shí)為大量心包積液。

1.2 方法

彩超引導(dǎo)下心包腔內(nèi)留置中心靜脈導(dǎo)管，首次引流量宜小于300 mL，連續(xù)引流2 d，積液小于30 mL/d后，取今又生（深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20040004，注射劑：1×1012VP/支）1×1012VP室溫融化后加入生理鹽水20 mL中，經(jīng)導(dǎo)管注入心包腔。夾閉導(dǎo)管，囑患者變動(dòng)體位，使藥物與心包充分接觸。72 h后行心包腔灌注順鉑40 mg，同時(shí)水化利尿。48 h后開放引流。觀察2 d，無(wú)液體流出且彩超證實(shí)無(wú)積液后，拔除導(dǎo)管。如積液量仍多，1周后重復(fù)治療。留置導(dǎo)管時(shí)間不超過(guò)半個(gè)月，避免心包腔感染。所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)美國(guó)JB布洛克惡性心包積液有效控制標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定：完全緩解（CR）：心包積液消失持續(xù)≥30 d或心包填塞癥狀完全消失≥30 d，臨床癥狀完全緩解；好轉(zhuǎn)（PR）：心包積液部分消失持續(xù)≥30 d；無(wú)效（SD）：心包積液無(wú)明顯減少，甚至增加。按WHO常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。

2 結(jié)果

（1）治療效果：20例患者均一次置管成功，CR 6例，PR 8例，SD 6例。臨床總有效率（CR+PR）為70%。兩組患者中CR+PR者表現(xiàn)出精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，食欲、體重增加。（2）毒性反應(yīng)：①自限性發(fā)熱：60%患者出現(xiàn)自限性發(fā)熱，一般持續(xù)3～5 h后自動(dòng)退熱，體溫最高為39℃，對(duì)癥處理后體溫正常，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。無(wú)一例患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。②骨髓抑制：Ⅰ度5例，Ⅱ6例，Ⅲ1例，無(wú)Ⅳ度骨髓抑制。③胃腸道反應(yīng)：Ⅰ度10例，Ⅱ度5例，Ⅲ度3例，無(wú)Ⅳ度胃腸道反應(yīng)。

3 討論

惡性心包積液多為腫瘤轉(zhuǎn)移或直接侵犯心包，常見(jiàn)病因有肺癌和乳腺癌[2]。其進(jìn)展多迅速，控制較難，嚴(yán)重影響患者的生存。單純心包穿刺抽液僅能暫時(shí)緩解癥狀，積液會(huì)很快再次出現(xiàn)。目前多采用抽液后心包腔灌注化療的方法積極控制積液。

p53基因是腫瘤抑癌基因家族中的重要成員之一，今又生是采用細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù)，將人野生型p53基因轉(zhuǎn)載于缺陷型腺病毒載體上，再轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，使外源性的野生型p53基因腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)[3]。其作用機(jī)制為[3-4]：①啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞凋亡信號(hào)通路；②抑制腫瘤組織血管生成及腫瘤細(xì)胞物質(zhì)及能量代謝；③逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞放/化療抗性；④啟動(dòng)“旁殺傷效應(yīng)”，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)。作為今又生載體的增殖缺陷型腺病毒，理化性質(zhì)穩(wěn)定、感染效率高，遺傳毒性較低，并且傳統(tǒng)放化療并不增加腺病毒整合頻率，因此臨床應(yīng)用比較安全。順鉑為廣譜抗癌藥，常被用為腔內(nèi)灌注化療。不僅直接殺滅心包腔內(nèi)的癌細(xì)胞，還能通過(guò)心包膜吸收入血，隨血流再次到達(dá)腫瘤組織，對(duì)腫瘤產(chǎn)生雙路化療作用[5]。Horio等[6]報(bào)道Ad-p53與治療非小細(xì)胞肺癌常用化療藥物包括多西紫杉醇、順鉑等聯(lián)用作用于7種肺癌細(xì)胞株，能增加肺癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，而且不受內(nèi)源性p53狀況的影響。對(duì)晚期腫瘤患者治療以延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量為主。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，今又生治療惡性胸腔積液及瘤體注射取得了較好療效，但有關(guān)治療心包積液的報(bào)道較少。由于局部心包腔灌注治療毒性反應(yīng)輕，耐受性較好，適合體質(zhì)差，不能耐受全身化療的患者。研究發(fā)現(xiàn)[7-8]今又生給藥72 h后p53蛋白表達(dá)達(dá)最高峰，因此本研究選擇給藥72 h后給予化療藥物順鉑。筆者觀察到本組病例心包積液控制總有效率為70%，有效者表現(xiàn)為癥狀控制，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，食欲、體重增加。最多見(jiàn)的不良反應(yīng)是自限性發(fā)熱，常出現(xiàn)在胸膜腔注入藥物12～24 h內(nèi)，體溫一般在38.5℃左右，應(yīng)用非甾體消炎藥對(duì)癥處理即可。對(duì)于首次控制欠佳者，可重復(fù)第2周期應(yīng)用，但心包置管最多保留半月，以免繼發(fā)心包腔感染。

今又生作為腫瘤特異性的廣譜抗癌藥，為臨床治療腫瘤提供了一種較為安全有效的新方法，其臨床應(yīng)用范圍及療效有待于進(jìn)一步實(shí)踐驗(yàn)證。

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