陳文華 黃國(guó)棟 方承康

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西南昌330006）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病，病因尚不十分清楚，臨床表現(xiàn)為腹瀉、黏液膿血便、腹痛等。病情輕重不等，多呈反復(fù)發(fā)作的慢性病程。本病治療難度大，與結(jié)腸癌的發(fā)病有一定關(guān)系。目前UC的治療主要以中西醫(yī)結(jié)合為主，手段多樣，內(nèi)治外治相結(jié)合?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)以氨基水楊酸、類固醇激素、免疫抑制劑三大類藥物治療為主，重視新技術(shù)的開(kāi)發(fā)研究，出現(xiàn)了新技術(shù)如生物靶向治療、干細(xì)胞移植等。

1 藥物治療

1.1 氨基水楊酸、類固醇激素、免疫抑制劑

傳統(tǒng)治療以氨基水楊酸、類固醇激素、免疫抑制劑三大類藥物為主。其中水楊酸類藥物中5-氨基水楊酸（5-ASA）副作用小，逐漸取代水楊酸偶氮磺胺吡啶（SASP）成為治療輕中度UC的首選；免疫抑制劑主要用于前二者治療無(wú)效的重癥病例，可緩解病情，但易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，使用時(shí)需掌握劑量。

我國(guó)國(guó)產(chǎn)5-氨基水楊酸腸溶片治療研究協(xié)作組采用5-ASA腸溶片治療UC65例與SASP組64例對(duì)照，結(jié)果兩組總有效率相仿，分別為70.05%、67.79%；5-ASA腸溶片的完全緩解率較SASP高，分別為29.51%、13.31%；不良反應(yīng)發(fā)生率較低，分別為11.48%、23.33%[1]。河南省巴柳氮鈉臨床協(xié)作組總結(jié)巴柳氮鈉治療78例活動(dòng)性UC結(jié)果表明，與SASP對(duì)比巴柳氮鈉能更迅速緩解臨床癥狀，改善內(nèi)鏡下黏膜炎癥表現(xiàn)及降低黏膜組織炎癥分級(jí)，且患者依從性好[2]。張智峰等[3]等薈萃分析1119例UC患者的治療，發(fā)現(xiàn)巴柳氮、美沙拉嗪和柳氮磺吡啶均能有效的治療活動(dòng)性UC，而巴柳氮和美沙拉嗪副作用發(fā)生率較柳氮磺吡啶低；且偶氮5-ASA前藥較5-ASA控釋劑更有效。沈氏等分析123例激素治療的UC病例資料發(fā)現(xiàn)有效88例，無(wú)效35例，合用水楊酸制劑者占90.2%，對(duì)于復(fù)發(fā)病例激素仍可以作為急性期治療的首選藥物。其療效僅與病變累及的腸段有關(guān)，而與初治與否、給藥方式、性別、發(fā)病年齡以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)無(wú)關(guān)。影響激素療效的因素可能是劑量不足、減量過(guò)快、口服生物利用度下降等[4]。陳氏等將7例激素治療無(wú)效的重度UC患者改用環(huán)孢菌素A（CsA）治療，結(jié)果治療1周、2周后其Southerland評(píng)分較入院時(shí)、常規(guī)治療1周以及常規(guī)治療2周均有明顯改善（P＜0.05），臨床癥狀基本消失，隨訪6例6～22個(gè)月，最長(zhǎng)用藥5個(gè)月，5例再?gòu)?fù)發(fā)，1例手術(shù)。監(jiān)測(cè)血藥濃度在（200～300）ug/L時(shí)治療效果明顯且不良反應(yīng)小。表明CsA對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果不良的重度UC患者治療有效，小劑量的藥物即能保證療效，并可減少不良反應(yīng)的發(fā)生[5]。

復(fù)方甘草酸單銨注射液可阻礙皮質(zhì)醇與醛固酮的滅活，能顯示皮質(zhì)激素樣效應(yīng)，產(chǎn)生如抗炎、抗過(guò)敏及保護(hù)膜結(jié)構(gòu)等作用。高氏采用復(fù)方甘草酸單胺注射液治療潰瘍性結(jié)腸炎100例，總有效率94.00%，臨床痊愈66.00%，對(duì)照組（SASP組）為65.45%和14.54%，結(jié)果有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。

1.2 微生態(tài)制劑

人們發(fā)現(xiàn)微生態(tài)制劑是傳統(tǒng)藥物的良好輔助，能較好的提高療效、降低復(fù)發(fā)率，應(yīng)用也較廣泛。劉氏等采用常規(guī)治療加復(fù)合乳酸菌膠囊治療UC41例后發(fā)現(xiàn)患者血清、腸黏膜中NO含量增高、SOD含量減少，鏡下黏膜征象改善率為88%，明顯高于常規(guī)治療組，總有效率83%，與常規(guī)治療組58%相比有顯著差異[7]。邢氏等采用雙歧、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌膠囊輔助常規(guī)治療（抗生素、激素、水楊酸類等）潰瘍性結(jié)腸炎41例，臨床癥狀評(píng)分、結(jié)腸黏膜炎癥評(píng)分均有明顯減輕[8]。伍氏等通過(guò)薈萃分析13個(gè)試驗(yàn)使用微生態(tài)制劑治療UC患者1146例，發(fā)現(xiàn)臨床緩解率微生態(tài)制劑不優(yōu)于氨基水楊酸類，但聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單純使用氨基水楊酸類；臨床復(fù)發(fā)率優(yōu)于安慰劑，但不優(yōu)于氨基水楊酸類，聯(lián)合治療也不優(yōu)于單純氨基類制劑；不良反應(yīng)發(fā)生率不優(yōu)于氨基類制劑，聯(lián)合應(yīng)用也不優(yōu)于氨基類。表明微生態(tài)制劑加氨基類制劑可較好地緩解臨床癥狀，不良反應(yīng)也較少，但不能很好地預(yù)防復(fù)發(fā)[9]。盧氏等通過(guò)薈萃分析1979年1月～2008年3月文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)UC緩解期單獨(dú)使用益生菌制劑或美沙拉嗪對(duì)于維持治療的療效和安全性相近[10]。師氏等采用雙歧三聯(lián)活菌制劑聯(lián)合低劑量SASP片劑治療輕中度活動(dòng)性UC患者29例，結(jié)果治療后患者Southerland指數(shù)和病理組織學(xué)分級(jí)積分明顯降低，且較單純SASP組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

1.3 前列腺素類和抗凝藥（如低分子肝素、己酮可可堿等）

前列腺素E1通過(guò)抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、改善血流等起作用，而己酮可可堿則是通過(guò)抑制血小板活化，進(jìn)而減少血小板之間及血管內(nèi)皮的粘附與聚集，改善高凝狀態(tài)抑制血栓形成，兼抗炎癥介質(zhì)、抗細(xì)胞因子等起作用。

陸氏等將反復(fù)發(fā)作的活動(dòng)期輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎患者18例采用SASP加前列腺素E1治療并與單純SASP組對(duì)照，治療組病情緩解率72.2%，對(duì)照組為29.4%（P＜0.05）。在疾病活動(dòng)指數(shù)、血沉、C-反應(yīng)蛋白、血小板計(jì)數(shù)等方面較對(duì)照組均有顯著改善（P＜0.05），且無(wú)明顯不良反應(yīng)[12]。吳氏等發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用SASP和強(qiáng)的松無(wú)效的重度活動(dòng)期難治性UC患者26例，在加用低分子肝素治療后完全緩解8例，有效12例，總有效率76.9%。1年內(nèi)復(fù)發(fā)11例，復(fù)發(fā)率55%，與傳統(tǒng)療法無(wú)顯著性差異[13]。王氏等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TNBS誘導(dǎo)的大鼠UC與血栓前狀態(tài)有一定關(guān)系，己酮可可堿組取得了較好療效，其TXB2、vWF：Ag、ICAM-1等指標(biāo)均較模型組有明顯下降[14]。

1.4 抑酸抗?jié)兯幒宛つけＷo(hù)修復(fù)藥

H2受體阻滯劑和PPI能抑制胃腸分泌，減少胃腸液對(duì)潰瘍面的進(jìn)一步損傷；生長(zhǎng)抑素能抑制胃腸分泌和胰腺內(nèi)外分泌，抑制胃腸道和膽道蠕動(dòng)、消化系血流及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)對(duì)免疫系統(tǒng)也有多種調(diào)節(jié)作用；胃粘膜保護(hù)藥瑞巴派特可以保護(hù)胃腸黏膜，修復(fù)潰瘍面。高氏等發(fā)現(xiàn)法莫替丁能有效改善TNBS和醋酸誘發(fā)的大鼠UC，肉眼觀察和病理切片組織學(xué)評(píng)分均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。王氏采用奧美拉唑聯(lián)合SASP治療潰瘍性結(jié)腸炎80例，總有效率90.0%，不良反應(yīng)率2.5%，與單純SASP組對(duì)照有顯著性差異[16]。劉氏等[17]采用生長(zhǎng)抑素治療潰瘍性結(jié)腸炎大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠腸黏膜IL-6、TNF-α表達(dá)明顯降低，IL-10表達(dá)明顯升高。刁氏等[18]采用瑞巴派特聯(lián)合強(qiáng)的松和黃連素治療患者21例，總有效率90.5%（SASP組80.9%），且較對(duì)照組血清IL-8水平明顯降低，IL-10明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。尚有報(bào)道用蒙脫石散灌腸結(jié)合口服SASP和抑肽酶輔助SASP治療UC均取得滿意療效。

2 治療新技術(shù)

近年來(lái)治療UC的手段不斷創(chuàng)新，如人們使用生物靶向制劑治療難治性UC取得了較理想的療效，最近又有學(xué)者采用干細(xì)胞移植治療UC，為UC的治療開(kāi)辟了新的途徑。

2.1 生物靶向治療

張氏總結(jié)目前臨床上常見(jiàn)的生物靶向制劑主要是抗TNF-α和轉(zhuǎn)錄因子抑制劑，如英夫利昔（infliximab）、CDp571、p75和p55可溶性TNF受體融合蛋白-阿達(dá)木單抗（adalimumab）、奧那西普（onercept）及依那西普（etanercept）、有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑CNI-1493、沙利度胺（thahdomide，反應(yīng)停）等，其中僅英夫利昔被美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于克羅恩?。–D）臨床治療，其他生物制劑對(duì)炎癥性腸?。↖BD）以及英夫利昔對(duì)UC治療尚處于臨床試驗(yàn)階段。對(duì)上述抗TNF抑制劑的臨床應(yīng)用分析得出其在IBD患者中治療是安全的[19]。而錢氏總結(jié)針對(duì)TNF進(jìn)行靶向治療的生物學(xué)制劑有3種：英夫利昔、阿達(dá)木、聚乙二醇化西他麗珠單抗?？筎NF-a試劑是IBD治療的有效藥物，長(zhǎng)期的安全數(shù)據(jù)將是決定這類藥物在CD與UC治療指南中所占地位的重要因素[20]。沙利度胺治療UC尚處于實(shí)驗(yàn)階段，有報(bào)道稱動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沙利度胺并不能較好地治療惡唑酮誘導(dǎo)的UC結(jié)腸炎癥動(dòng)物模型[21]。Sands BE等用英夫利昔治療8例激素難治性UC患者，兩周后有4例癥狀明顯緩解[22]。李氏等用英夫利昔5mg/kg劑量程序治療難治性UC3例，均有較好應(yīng)答，其中1例完全緩解，2例有效，隨訪6～12個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)[23]。

還有人采用羅格列酮和NBD多肽等治療UC：梁氏等采用羅格列酮聯(lián)合ASA治療輕中度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎21例，發(fā)現(xiàn)治療組疾病活動(dòng)指數(shù)明顯下降，完全緩解率為71.4%，部分緩解率為23.8%，組織學(xué)分級(jí)下降也高于對(duì)照組，PPAR-γ表達(dá)明顯增加，NF-κB核陽(yáng)性率明顯降低，且兩者之間有相關(guān)性[24]。而楊氏等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NBD多肽對(duì)UC大鼠有較好的治療作用，治療后模型大鼠形態(tài)損傷、組織學(xué)損傷評(píng)分及DAI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，MDA、MPO及NF-κB的表達(dá)均下降[25]。

2.2 干細(xì)胞移植

干細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)要求高，成功率低，且須由國(guó)家指定的機(jī)構(gòu)施行，目前這方面的報(bào)道并不多，有些報(bào)道僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但不失為一種新型的治療方法。賴氏等報(bào)道1例UC合并急性髓系白血?。ˋML）病例，患者經(jīng)改良白消安/環(huán)磷酰胺+抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）方案預(yù)處理后，行非血緣關(guān)系供者外周造血干細(xì)胞移植根治白血病的同時(shí)顯著改善了UC癥狀[26]。陳氏等采用自體干細(xì)胞移植治療難治性炎癥性腸病10例，其中重型UC患者1例，術(shù)后癥狀消失，觀察10個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)癥狀，血液檢查指標(biāo)均正常，但腸鏡復(fù)查示無(wú)明顯改善[27]。

其他尚有段氏通過(guò)實(shí)驗(yàn)采用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療UC，發(fā)現(xiàn)同種異體大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植后UC模型大鼠腸道病變明顯好轉(zhuǎn)，糜爛潰瘍均愈合。其能在UC大鼠模型的腸道中定位，UC大鼠模型的血清TNF-α和IL-10的水平均于炎癥早期明顯升高，移植后有下降，但與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。段氏進(jìn)行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植修復(fù)UC大鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BMSCs移植后可在早期即在結(jié)腸中定居，移植組結(jié)腸黏膜損傷修復(fù)程度明顯優(yōu)于非移植組，抗炎因子的表達(dá)高于未移植組，促炎因子表達(dá)低于未移植組[29]。

3 展望

綜上，中外醫(yī)學(xué)界都希望在潰瘍性結(jié)腸炎的治療及機(jī)理研究方面有所建樹(shù)，但因其致病機(jī)制復(fù)雜，近期仍難以有所突破。目前治療手段仍以中西醫(yī)結(jié)合為主，控制炎癥、調(diào)節(jié)免疫、對(duì)癥支持是目前治療的側(cè)重點(diǎn)。人們?cè)谀承┓矫嫒缢幬飫┬偷母倪M(jìn)、中藥提取物有效成分的藥理研究、生物制劑的應(yīng)用、干細(xì)胞移植等方面都做了有益的探索，可以想見(jiàn)，在不久的將來(lái)我們必定能夠戰(zhàn)而勝之。

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